【AACR 2019】王洁教授团队最新研究成果——重新定义bTMB：LAF-bTMB或可更好地预测PD-1/PD-L1抑制剂治疗的生存时间
基于组织检测的肿瘤突变负荷（tissue-based tumor mutational burden, tTMB）是预测免疫检查点抑制剂（anti-PD-1/PD-L1）疗效与生存时间的潜在生物标记物。近期，两项基于血液检测肿瘤突变负荷(blood-based tumor mutational burden, bTMB)的研究亦得到了相似的结果，即bTMB能预测非小细胞肺癌患者免疫治疗无进展生存（PFS）的获益。但与tTMB不尽相同的是，在上述两项研究中，bTMB均未能指导免疫治疗总生存时间（OS）的获益。考虑到总生存期是评估肿瘤临床获益的“金标准”，显著延长远期生存是免疫治疗的一大亮点与优势，故探寻bTMB与tTMB不同预测效能的潜在生物学机制，并进一步优化bTMB从而指导临床实践具有重要意义。
医学科学院肿瘤医院肿瘤内科
主任医师，教授，博士后，博士生导师
国家杰出青年基金获得者
中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
CSCO执行委员
北京医学会肿瘤分会副主任委员
中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会肉瘤专家委员会副主任委员
中华结核与呼吸杂志、中国肺癌杂志、Lung Cancer、Clin Lung Cancer、Thoracic Cancer编委
中国胸部肿瘤协作组（Chinese Thoracic Oncology Group, CTONG）委员
国家百千万人才工程入选者、获中国突出贡献中青年专家称号
国务院政府特殊津贴获得者
在本次AACR 2019会议上，王洁教授团队报道了关于bTMB的最新研究成果：A novel algorithm to redefine blood-based tumor mutational burden for optimized prediction of clinical benefits from immunotherapy（Abstract# 409, Poster session， Mar. 31, 2019）。研究发现了影响bTMB预测效能的潜在机制（ctDNA含量，研究中以maximum somatic allele frequency-MSAF表示）。bTMB的计算和MSAF水平显著相关，即MSAF越高，检测出ctDNA变异的可能性越高，这一部分人群的bTMB水平也相对较高；但同时，MSAF越高，患者的预后也越差；这就形成了一个悖论：bTMB-H的患者理论上可能对免疫治疗更敏感，但同时因其MSAF水平显著更高，因此预后更差，这一因素可能导致bTMB无法准确预测免疫治疗的疗效。
王洁教授团队在创新性的算法基础上，通过校正AF，首次提出LAF-bTMB（low allele frequency-bTMB）这一概念，重新定义了bTMB。该研究在POPLAR及OAK队列中分别进行了LAF-bTMB cut-off值的确定及验证。当LAF-bTMB≥12时，免疫治疗组的OS显著优于化疗组，而LAF-bTMB＜12时，免疫治疗组的OS与化疗组无差异；同样的结果在OAK队列中得到了验证。
最后，研究又纳入两个独立的中国非小细胞肺癌（NSCLC）队列，分别验证了LAF-bTMB与MSAF的相关性及对免疫治疗疗效的预测。其中，在NCC疗效验证队列中，LAF-bTMB能更好地预测PFS。由于在AACR投稿前，NCC队列中OS数据未成熟，故未在本次报道中披露，但目前OS数据已经成熟，且结果与POPLAR及OAK一致。
该研究是王洁教授团队基于外周血平台无创检测进行疗效预测的系列研究之一。首次在多个独立的样本中发现并验证了MSAF是影响bTMB预测效能的潜在因素，并通过重新定义bTMB，实现了bTMB对PFS，尤其是OS的有效预测。并创新性提出，bTMB与tTMB在作为免疫治疗预测标志物时应区别对待的概念。对未来基于bTMB对免疫治疗的预测提供了新的临床证据。