【百分百在行动】免疫治疗晚期肺腺癌患者引起免疫相关性肺炎处理病例
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简要病史：
1. 62岁，男性，非吸烟患者
2. 既往无哮喘、特应征或药物过敏性病史
诊疗经过（一）：
患者首次诊断为右下肺腺癌 pT2bN2M0 IIIA期，PD-L1表达<1%（图1）；术后行长春瑞滨+顺铂辅助化疗。化疗结束后5个月出现双肺复发，考虑右下肺腺癌 cT0N0M1a（双肺）IVa期。
图1.肺原发肿瘤HE染色和免疫组化印迹检测PD-L1 (clone 22C3 pharmDx 试剂盒, 肿瘤比例评分<1%)
问题1.对于基因状态不明的IV期非吸烟肺腺癌患者，且PD-L1表达阴性，下一步治疗策略最优选项是？
A. 行基因检测，根据基因检测结果决定是否靶向治疗
B. 随访观察
C. 直接行化学治疗
D. 免疫联合化疗
答案下滑查阅
证据：最优选项A
根据NCCN指南，对于IV期非吸烟的肺腺癌患者应该首先行EGFR、ALK、ROS1、BRAF和PD-L1检测，根据是否存在相应的突变或者高表达来决定进一步治疗方案。因此首选为A。同时，NCCN指南也基于KEYNOTE189研究建议晚期非鳞非小细胞肺癌患者采用一线免疫联合化疗，且无论PD-L1的表达程度。因为无论PD-L1的表达程度，患者均有不同程度获益，但是PD-L1表达越高患者PFS和OS获益越明显，但是这仅仅限于非驱动基因突变的患者，因此该患者同样应该先行EGFR、ALK、ROS1、BRAF等基因检测再决定下一步治疗方案。
诊疗经过（二）
患者一线接受了化疗；二线治疗不明；三线患者接受了纳武利尤单抗（3 mg/kg,每2周）免疫单药治疗。3周期纳武利尤单抗治疗后患者开始出现咳嗽，胸部CT提示双肺浸润性病变（图2B-D）。除纳武利尤单抗治疗外，期间无使用任何新的药物。
问题2. 3周期纳武利尤单抗治疗后患者开始出现咳嗽，胸部CT提示双肺浸润性病变。是否考虑为免疫相关不良反应事件？
A. 是
B. 不是
C. 不能确定
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证据：最优选项A。
根据Cancer Care Ontario的《免疫检查点抑制剂毒性管理》，抗PD-1的免疫药物较抗CTLA4患者更容易发生免疫相关性肺炎，免疫治疗不良反应事件可以发生在免疫治疗结束后数月并可能影响多个器官，免疫单药患者发生免疫相关肺炎的发生率低于5%，在联合治疗时候上升至10%左右。纳武利尤单抗免疫相关肺炎发生的平均时间为开始之后9周（4-26周）。若无其他因素的影响，应该首先考虑免疫治疗相关不良反应事件；如果不能明确是其他原因的导致的，也应该考虑可能为irAE，并进行相应的对症支持治疗。另外，可以采用停药然后症状体征好转，更加能确定是否为药物相关的AE。并且该患者无吸烟史，除纳武利尤单抗单药治疗外，既往也无新药治疗史，因此首先考虑免疫相关不良反应性肺炎。
图2.不同阶段胸部X线片和CT影像. （B）左侧—纳武利尤单抗治疗2周期后；中间—急性嗜酸性粒细胞性肺炎（AEP）开始时。（C）和（D）左侧—纳武利尤单抗治疗2周期后；中间—急性嗜酸性粒细胞性肺炎（AEP）开始时。黄色箭头指示为AEP开始时候X光片上右上肺的实性改变（B）CT提示右肺实性改变（C）和磨玻璃样改变（D）
问题3. 根据以上信息，患者免疫相关性肺炎诊断分级为？
A．一级，
B．二级
C．三级
D．四级
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证据：最优选项B。
根据Cancer Care Ontario的《免疫检查点抑制剂毒性管理》，免疫相关不良反应性肺炎分级为：一级，无任何临床症状，仅影像学提示肺炎可能；不需要进行医学干预或考虑口服泼尼松1mg / kg /天或甲强龙1mg / kg /天治疗；二级，有肺炎相关症状；需要进行医学干预， 泼尼松1-2 mg / kg /天口服或静脉注射，逐渐减量≥4周。如果在48至72小时后没有改善或恶化，按照3-4级进行治疗。停止免疫治疗直至分级为0-1级，并且无相关并发症，泼尼松剂量逐渐减少至<10 mg /天。如果毒性再次出现，则停止免疫治疗。三级，出现严重症状，需要进行吸氧；甲强龙静脉注射 2-4mg/kg/天，逐渐减量≥6周；如果48小时后没有改善或恶化，可以给予额外的免疫抑制剂，如英夫利昔单抗 5mg / kg静脉注射，每2周一次（如果禁忌，则避免使用*）；永久停用免疫治疗药物；四级，出现威胁生命的呼吸困难，需要进行紧急干预；甲强龙静脉注射 2-4mg/kg/天，逐渐减量≥6周；如果48小时后没有改善或恶化，可以给予额外的免疫抑制剂，如英夫利昔单抗 5mg / kg静脉注射，每2周一次（如果禁忌，则避免使用*）；永久停用免疫治疗药物。该例患者出现了免疫相关性肺炎症状，但是尚不到吸氧处理的程度，因此考虑为二级。
问题4. 纳武利尤单抗免疫相关性肺炎的特征，以下哪项除外？
A. 出现的时间通常为19 周 (0.3-84周)
B. 可能出现气短、咳嗽、呼吸困难、胸痛等症状
C. 影像学上，CT影像提示网状浸润，磨玻璃改变至大片实变影
D. 一旦考虑免疫相关性肺炎应该延迟或终止免疫治疗，并免疫观察，根据严重程度决定是否后续继续免疫治疗
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证据：最优选项A。
根据Cancer Care Ontario的《免疫检查点抑制剂毒性管理》，抗PD-1的免疫药物较抗CTLA4患者更容易发生免疫相关性肺炎，纳武利尤单抗免疫相关肺炎发生的平均时间为开始之后9周（4-26周）。出现免疫相关性肺炎患者可能出现气短、咳嗽、呼吸困难、胸痛、缺氧等症状。CT影像学上， CT断层扫病灶可呈网状浸润，磨玻璃改变至大片实变影。如果仅仅依靠影像学诊断的免疫相关性肺炎应该延迟免疫治疗，并且密切观察。对于有症状并且排除其他原因的患者，应该停止免疫治疗直至患者症状消失。对于有症状的患者应该每日监测症状，并考虑住院性类固醇激素治疗。对于症状持续或者继续恶化的患者永久停药，并立即住院接受气管插管或气管造口术、高剂量类固醇等紧急干预。如果症状在48小时后恶化或没有改善，应考虑使用英夫利昔单抗、霉酚酸酯，环磷酰胺或静脉注射免疫球蛋白进行额外的免疫抑制治疗。如果怀疑并发感染或者需要行超过4周的免疫抑制治疗应该考虑使用抗生素。
患者接下来接受了12天左氧氟沙星抗感染治疗，但是患者症状以及影像学均未见明显改善。接下来患者进行了纤维支气管镜检查，支气管肺泡灌洗细胞分析显示总细胞计数显著增加12.1×105 ml，其中27.1％为嗜酸性粒细胞（正常上限，1.3％），8.3％为淋巴细胞（正常上限，11％）。没有培养致病细菌。根据AEP的诊断标准，患者被诊断为AEP。患者停用纳武利尤单抗免疫治疗，并且开始口服泼尼松龙（0.5 mg / kg /天，30 mg /天），每周减量5 mg。他的症状和放射学结果得到了改善（图1B-D），治疗结果也印证了AEP诊断的正确性。自用纳武利尤单抗或泼尼松龙治疗开始以来，未观察到肺癌恶化的迹象。
图3.不同阶段胸部X线片和CT影像. （B）左侧—纳武利尤单抗治疗2周期后；中间—急性嗜酸性粒细胞性肺炎（AEP）开始时；右侧—泼尼松龙治疗后7天。（C）和（D）左侧—纳武利尤单抗治疗2周期后；中间—急性嗜酸性粒细胞性肺炎（AEP）开始时；右侧—泼尼松龙治疗后1个月。黄色箭头指示为AEP开始时候X光片上右上肺的实性改变（B）CT提示右肺实性改变（C）和磨玻璃样改变（D）
问题5. 患者急性嗜酸性粒细胞性肺炎治愈后，患者是否应该再次接受免疫治疗？
A. 永久停药
B. 无肺炎症状及影像学表现后可以考虑继续纳武利尤单抗治疗
C. 患者疾病出现进展后再次使用纳武利尤单抗治疗
D. 换用其他抗肿瘤治疗药物
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证据：最优选项B。
根据Cancer Care Ontario的《免疫检查点抑制剂毒性管理》，对于在免疫治疗过程后治疗后出现的免疫相关性肺炎，有症状并且排除其他原因导致肺炎的情况下，患者应该停止免疫治疗直至患者症状消失。对于有症状的患者应该每日监测症状，并考虑住院性类固醇激素治疗。对于症状持续或者继续恶化的患者永久停药，并立即住院接受气管插管或气管造口术、高剂量类固醇等紧急干预。如果症状在48小时后恶化或没有改善，应考虑使用英夫利昔单抗、霉酚酸酯，环磷酰胺或静脉注射免疫球蛋白进行额外的免疫抑制治疗。如果怀疑并发感染或者需要行超过4周的免疫抑制治疗应该考虑使用抗生素。此患者患者急性嗜酸性粒细胞性肺炎分级为二级，在接受类固醇激素治疗后症状好转，所以患者可以考虑无肺炎症状及影像学表现后继续纳武利尤单抗免疫治疗。
专家点评
来自日本熊本市熊本大学医学研究科呼吸内科Yusuke Tomita教授及其团队提供的一个关于纳武利尤单抗治疗晚期肺腺癌患者引起急性嗜酸性粒细胞性肺炎的个案报道，在文献中评论如下：免疫相关不良事件的病理生理学机制至今仍需要进行大量的探索。只有弄清免疫相关不良反应事件（irAEs）的机制，我们才能更好地应用针对irAEs的精准治疗方案。在癌症和肺部过敏性疾病中，PD-1和其配体PD-L1和PD-L2在维持免疫平衡方面发挥重要作用。辅助性T细胞2（Th2）主要产生白细胞介素（IL）-4、IL-5和IL-13，在Th2相关肺部疾病发展、促生长和分化以及募集嗜酸性粒细胞方面具有重要作用。最近的研究显示，PD-L2在肺树突状细胞（DCs）上高表达,并抑制Th2细胞（表达PD-1）应答，这表明通过使用PD-1抗体阻断PD-1–PD-L2相互作用可以促进Th2炎症反应。
PD-1抗体能够阻止激活T细胞表面的PD-1与其配体PD-L1、PD-L2的结合。这就增加了通过PD-1抗体阻断PD-L1和PD-L2相互作用介导Th2相关肺部疾病的可能性，如AEP：PD-1抗体激活Th2细胞并促进肺部Th2型细胞因子的产生。其中一个Th2细胞因子-IL-5，促进嗜酸性细胞在骨髓中的发展。Th2产生的嗜酸性细胞活化趋化因子驱动嗜酸性粒细胞向肺粘膜和间质募集，而使肺组织嗜酸性粒细胞增多，而导致irAEs比如AEP的产生。
OPD-DG-0062-200214-200814