做水凝胶的各位，这篇《Chem. Rev.》应该是你今年最应该看的综述
《Chemical Reviews》上的内容实在是充实，这篇综述我们将分上中下3集报道，本文为第一部分（上集），还请大家继续关注。
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自1960年发现合成水凝胶以来，涉及水凝胶的出版物随着时间的推移呈指数增长。而近一段时间，水凝胶的火热更是不用多说。来源于Web of Science对 “水凝胶”这一术语科学检索图已经一目了然（图1）。
图1. 在Web of Science对hydrogel一词的检索数据展示。
斯坦福大学材料科学与工程系的Eric A. Appel教授团队近日以“Translational Applications of Hydrogels”为题在《Chemical Reviews》上发表了综述（图2），介绍了水凝胶的主要性能，尤其重点介绍了可注射水凝胶的新颖优点，以及它们于医学和环境领域如何转化应用。对水凝胶的临床前和临床发展的讨论进行了补充，总结了具有用于临床应用的可注射水凝胶技术所需的机械设计等所需考虑因素。
图2. 综述标题信息。
【目录】
先来大致浏览一下综述目录（图3），了解一下综述将要介绍的相关方向。
图3. 综述目录信息。
【1. 水凝胶简介】
水凝胶体系可以被描述为具有大量水的交联高分子网络。水凝胶的重量高达99%是水，这使得这些材料对人体等富含水的生物环境相当友好。
在早期技术中，大分子交联的条件苛刻（如有毒物质、辐射等）限制了水凝胶的生物工程应用。随后的工作开发了更安全的交联机制，这也开始在注射后原位触发凝胶化的趋势（如利用生理温度、pH、离子强度等），提供了将水凝胶的微创方式施用到几乎任何器官或组织。其中一些水凝胶具有自我愈合性能，并具有类似于天然组织的机械性能，能够对抗运动中的物体的自然力和应力。
最近发展起来的剪切稀化水凝胶是通过动态和可逆交联形成的。物理水凝胶使用可溶组块之间的非共价相互作用(例如超分子化学)来自组装成一个动态的、可逆的交联网络。同样，可逆的共价交联策略可以产生具有相似性质的动态网络。这些“动态水凝胶”通过可逆性的交联组装而成，由于其剪切变稀和自我修复特性，交联提供了即使在形成凝胶之后也可以注射的独特特性。
在动态水凝胶开辟了新的转化可能性的同时，水凝胶将前所未有的功能引入生物材料方面也取得了重大进展。这一领域的研究越来越趋向于诸多跨学科学者合作开发复杂的多功能水凝胶。水凝胶的转化潜力大大扩大，导致可植入、可注射和可喷涂的生物材料具有广泛的临床和社会影响（图4）。
图4. 从研究实验室开始的关键设计选择(例如合成技术和交联方法)产生了具有不同流变特性的水凝胶技术，可实施于多种转化应用。
【2. 设计可注射水凝胶的机械考虑】
传统的共价凝胶需要侵入性手术植入才能进入非浅表组织。对进一步开发水凝胶转化潜力的兴趣激励了人们创新的通过微创方法植入可注射水凝胶，其中临床上最相关的方法是通过针头或导管注射。
2.1.可注射动态水凝胶的流变学考虑
要使一种物质流动，它必须表现出类似液体的行为，在相关的加工条件下，组成分子能够相互移动。大多数共价材料不能流动，因为它们的共价键阻止了它们组成分子的相对运动。因此，“静态”共价水凝胶需要注入预聚物系统，这些系统在注射时就会凝胶，或者是对温度、紫外线、pH或其他外部刺激产生交叉作用的刺激反应聚合物。
而动态的水凝胶，虽然组成可能不同，但它们具有相似的流变功能。一般来说，在静态条件下，物理交联会形成一个具有类似固体材料性质的水凝胶网络。然而，当变形时，动态交联就会被破坏，从而消散应力并产生类似液体的行为。由于交联是可逆的，它们可以在变形后重新结合，恢复网络结构及其类固体行为。
2.2.可注射水凝胶的注射前后限制
常见的限制是注水后水凝胶的局部化，这在很大程度上取决于注水后水凝胶自愈的速率。在注入过程中，高剪切破坏了动态水凝胶的结构。注入后，大多数动态水凝胶不会立即恢复到初始粘度，而是随着时间的推移而恢复粘度。流动停止后(即注入后的注入部位)粘度的瞬时恢复称为触变性。动态水凝胶的触变性行为在很大程度上依赖于交联基元，因此一些基元会产生需要大量时间才能恢复(强触变性)的水凝胶，而有些则只表现出轻微的触变性，并迅速恢复其性质(弱触变性)。
2.3.注射性的相关流变特性
在临床应用中，可注射的水凝胶必须通过针头或导管送到注射部位。流体的可注射性取决于在相关的时间框架内需要多大的压力来驱动这种注入过程。
了解注射的物理过程是很重要的。直观地说，可以在规定的注入条件和几何条件下注入的材料的粘度(即流动阻力)是有限度的。因此，了解粘度--及其对剪切速率的依赖--对注射性的影响是至关重要的，使研究人员能够使用简单的流变测量来设计可注射性材料。稳态流动模型即被用来模拟水凝胶的粘度与注入它所需压力之间的关系（图5a）。结合计算的公式和建立的模型，研究者们使用了一致性指标与剪切变稀参数的Ashby样式图，揭示了注射器注射过程限制下易注射水凝胶的参数空间（图5b）。
图5. (a)流动模型将注射压力(P)、流速(Q)、粘度参数(K，n)和几何形状(R，l)联系起来，允许在各种临床情况下计算注射压力。(b)反向使用流动模型来确定容易满足所需工艺和几何约束的材料参数。满足条件的参数组合(K和n)显示在Ashby样式图中，其中线上方的组合将导致难以达到的压力或流速太慢。
2.4.可注射水凝胶的流变特性
2.4.1.粘弹性
通常使用动态力学分析来测量水凝胶的粘弹性，以测量水凝胶对施加的振荡剪切应变或应力的整体弹性和粘性响应。还存在测量不同长度尺度的水凝胶粘弹性的方法，这在基于细胞的应用中可能很重要，因为它们与水凝胶的相互作用的长度尺度不同于本体。
在整体振荡测量中，施加的振荡的幅度和频率是不同的，并测量了水凝胶的振荡响应。小振幅振荡剪切(SAOS)是测量水凝胶粘弹性响应最常用的实验方法。对响应于振荡输入而测量的振荡响应进行分析，并通常通过动态存储和损耗模量(图6a)表示，这两个模量分别描述了水凝胶的弹性和粘性响应。当储能模量大于损耗模量时，称该材料为类固体。当损耗模量大于储能模量时，称该材料为类液体。只有在线性粘弹性区域内进行实验时，才能很好地定义存储模量和损耗模量(图6b)，在该区域内，水凝胶网络对施加的应变或应力幅度做出线性响应。
频率扫频是在恒定的应变或应力幅值下进行的，振荡的频率是变化的，以探测材料的时变粘弹性。对于不可逆共价水凝胶，由于网络中的永久交联，所有频率都观察到类似固体的行为，没有任何明显的频率依赖性。对于动态水凝胶来说，振动剪切的响应可能更复杂，既表现出依赖于振荡频率的固体反应，也表现出类似液体的响应。存储模量等于损耗模量的点是交叉频率，表示固态和类液体态之间的过渡。
振荡的幅度和频率保持恒定的时间扫描SAOS测量在测量水凝胶或其组分从液体到固体的转变时很有用，反之亦然，例如共价和物理交联材料的凝胶化。在一段较长的时间内，在恒定频率和振幅下测量振荡响应。对于不可逆共价材料，在测量材料的粘弹性响应之前，可以立即进行两组分的混合。动态模量的时间演化揭示了凝胶化的动力学过程，其中凝胶点被指定为存储模量在交叉时刻超过损耗模量的时间。对于动态交联的水凝胶，采用时间扫描SAOS测量来探讨其自愈行为。剪切应变或应力的幅值由低到高或由高到低来探测动态交联的响应。测定了动态水凝胶的时间粘弹性响应，量化了动态水凝胶的恢复动力学和自愈程度。这一过程经常是交替和重复多次，以证明可逆的自愈合的动态交联水凝胶。
对于可注射的应用，动态水凝胶通常经历从静态平衡状态到非线性流动状态的转变，然后返回到静态平衡状态。水凝胶在这些转变过程中和之后的性质影响它们作为注射疗法的性能。然而，由于从线性区域向非线性区域的转变，测量这些特性是具有挑战性的。超越线性粘弹性的非线性振荡剪切测量，如大振幅振荡剪切(LAOS)，已成为最近的研究热点。存储和损耗模量在非线性区域变得模糊，量化水凝胶响应的方法更具挑战性。
图6. (a)小振幅振荡剪切(SAOS)测量分别施加正弦应力/应变和测量应变/应力的正弦响应。这些数据通常使用存储和损耗系数来表示。(b)在材料响应恒定的情况下，SAOS测量应在线性粘弹性区域内的应变/应力振幅下进行。
2.4.2.流变动力学
用流变仪或毛细管粘度计测量水凝胶的流动特性。在这些仪器中，简单的剪切流动被用来测量流体的剪切速率和剪切应力之间的关系。这种关系显示在流动曲线中(通过分析施加的粘性流动来提取)。
屈服的物理交联水凝胶的典型流动曲线如图7a所示，粘度是应力和剪切速率的比值，可以是剪切速率的常数(牛顿)，也可以是剪切速率相关的(非牛顿)。
本节将讨论稳态流动曲线的获取，介绍可注射水凝胶的流动曲线的重要特征，并讨论测量瞬态触变行为(性质随时间变化)。物理交联水凝胶的典型流动曲线显示出三种截然不同的流动模式：(1)预屈服、(2)屈服和(3)流动。不过，关于真实屈服应力的讨论在科学文献中一直是一个有争议的领域。
屈服应力标定了诱导流体流动所需的最小应力，并提出了几种测量方法。在这里，我们回顾了使用流动数据测量屈服应力。使用应力与剪切速率曲线(图7a)屈服应力表现为与应力轴的非零截距。或者，一些学者建议绘制粘度与应力的关系(图7b)。其中对于应力的小幅增加，可以观察到粘度急剧下降几个数量级。这里，粘度下降的应力被指定为屈服应力。在粘度与剪切速率的关系图中(图7c)，预屈服区域表现为剪切稀化。在屈服事件之前，应力在剪切速率增加时是恒定的，导致粘度似乎减小。在粘度与剪切速率的对数−对数曲线图上，观察到这种现象是−1的斜率。
在实践中，仅通过粘度-剪切速率曲线显示流动数据的流变数据的可视化就使理解动态水凝胶流变响应的重要细节变得具有挑战性。因此，在表征屈服应力流体时，建议至少展示应力-剪切速率和粘度-剪切速率的数据。流动曲线(应力-剪切速率)显示屈服，而流态的粘度-剪切速率曲线更清楚地显示了水凝胶的剪切变稀程度。
屈服后，物理水凝胶流动具有剪切稀化行为，其中粘度随着剪切速率的增加而降低。在应力-剪切速率图上被视为一系列递减的斜率，在粘度-剪切速率的对数基图中被视为负的线性下降(斜率=n−1，其中n在0和1之间) (图7c)。总体而言，由于很难区分预屈服和流态，因此在用模型拟合测量剪切变稀程度之前，在粘度和剪切速率图中标定流态时一定要小心(图7c)。
图7. (a)剪切变稀屈服应力流体的对数-对数流量曲线。与应力轴的非零截距是屈服应力流体的指纹。剪切变稀流体按幂律(σ∼γ̇n)标度，其中n在0到1之间。标度指数为1是牛顿流体的标度。(b)绘制成粘度与应力关系图的流动曲线数据很容易揭示出屈服应力，其中粘度下降了数量级，而应力只有小幅增加。(c)粘度与剪切速率数据的对数-对数图显示粘度随剪切速率的幂次定律尺度(η∼γ̇n−1)。
在测量流量曲线时，重要的是要考虑触变性的影响，并根据测试方案采取适当的预防措施。直观地说，强触变性的材料在重组过程中有很大的延迟，在变形过程中会产生瞬变反应，直到达到平衡(图8a)。对于同时具有类固体和类液体行为的动态交联系统而言，当剪切速率改变时，尤其是在屈服点之前或附近，交联和网络的动态变化往往会导致材料的瞬态响应。当网络结构屈服并分解到新的平衡状态时，通常会在剪切启动时观察到粘度过冲(图8b)。剪切速率越快，粘度过冲越明显，这取决于材料的屈服和松弛行为。图8c显示了当施加的应力瞬间降低(停止流动)时触变材料的粘度。粘度不是瞬间增加，而是随着材料内部结构的重建而缓慢增加。粘度的恢复可以符合指数来确定特征触变时间尺度。图8b和图8c中所示的突然施加或移除剪切时观察到的现象与上述自愈性SAOS实验中所描述的现象类似。研究者通常会在自愈性SAOS实验或停流实验之间进行选择，以证明可逆的自愈性。
在实验上，触变性会显著影响流动曲线的获取，使测定材料的平衡粘度、剪切变稀和屈服行为变得具有挑战性。没有考虑触变性的流动实验通常是不可重现的，并且可能表现出显著的滞后(图8d)。测量平衡流动曲线的一种简单策略是使用应力或剪切率的逐步变化来执行流动实验。可以设计分步实验来施加变形，直到达到平衡，然后再进行测量。
图8. (a)触变性会影响材料变形后的回复。弱触变性材料能迅速恢复内部结构和性能。强触变性材料在结构和性能上有延迟恢复。(b)触变流体的启动剪切。最初，触变流体在材料中的应变积累时表现出类似的反应，需要时间才能达到稳定的粘度。对于某些结构材料，随着剪切速率的增加，会出现过冲现象。(c)阶跃应力实验，其中应力瞬间减小。触变流体的粘度缓慢增加到其平衡值。没有触变性的剪切变稀流体会瞬间达到其新的平衡粘度。(d)在测量非平衡物料的流动曲线时，经常会出现流动曲线滞后现象。
参考文献：
Santiago Correa, Abigail K. Grosskopf, Hector Lopez Hernandez, Doreen Chan, Anthony C. Yu, Lyndsay M. Stapleton, Eric A. Appel*. Translational Applications of Hydrogels. Chem. Rev. 2021, DOI: 10.1021/acs.chemrev.0c01177
论文链接：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.chemrev.0c01177
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注：
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