FDA 20210303培训-10
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ICH Q11问答：一份起始物料选择和论证的支持性文件
提纲
ICH Q11简要背景
ICH Q11一般原则和关键概念
一些关键问答的澄清和建议
案例研究
结论
背景
ICH Q11原料药（化学实体和生物技术/生物实体）开发和生产
一 2021年5月生效
一 第5节属于起始物料和源物料选择
ICH Q11 问答
一 2017年8月生效
一 ICH Q11（节5）支持性文件，澄清更多关于起始物料的选择和论证问题
ICH Q11节5
5.1 一般原则
5.1.1 合成原料药的起始物料选择
5.1.2 半合成原料药的起始物料选择
5.1.3 生物技术/生物原液的起始物料和源物料选择
5.2 起始物料或源物料资料提交
5.2.1 合成原料药起始物料选择的论证
5.2.2 半合成原料药起始物料选择的论证
5.2.2 生物技术/生物原液起始物料或源物料的确认（指南在ICH Q5A、Q5B和Q5D）里面
ICH Q11问答文件是什么？
有16个问答，意在更好澄清问题，促进融合，提高一致性
澄清ICH Q11起始物料选择一般原则（节5.1.1）概念，并说明应与ICH Q11文件结合使用
建议应基于对所拟商业化生产工艺和控制指定适当的起始物料
含有一张决策树作为图例对问题进行澄清，支持起始物料选择和论证的所有ICH Q11一般原则
问答范围
ICH Q11可能并不能直接适用于生物技术/生物实体
适用于作为上市批准申报资料和/或DMF的一部分提交的商业化DS生产工艺
不准备追溯用于之前已审评通过的生产工艺，对生产工艺有重大改变者除外
一个起始物料对于一个生产商的工艺来说可以接受，对另一个不同的生产商工艺来说不一定可接受（如果拟议不符合ICH Q11指南）
一般原则总结（ICH Q11，5.1.1）
一般来说，接近工艺开始的变更对DS质量的影响可能性较低
在申报资料中要充分说明DS生产工艺，以便了解工艺过程中杂质是如何形成的，为何所拟控制策略是适当的
影响DS杂质概况的生产步骤一般要包括在3.2.S.2.2中
汇聚式合成的各个分支均应从一个或多个起始物料开始，ICH Q7中的GMP条款从起始物料首次使用的各分支开始适用
起始物料（SM）应该是有指定化学特性和结构的物质
SM会作为重要结构片断结合到DS的结构中--这是SM与试剂、溶剂、催化剂或其它原料的区别
不分离出来的中间体一般不认为是适当的起始物料
节5.1.1清楚说明“在选择起始物料时应考虑所有一般原则，而不是分别严格应用单条原则”
SM论证的常见问题
工艺步骤不够。靠后阶段的中间体有时被作为SM
在选择SM时未考虑所有ICH Q11一般原则
没有上游工艺资料、SM杂质
不明白商业化和定制化学品之间的区别
次级DMF中引用的靠后阶段的中间体有时被作为SM而不是中间体
商业可及性&定制合成化学品之间的区别
原料药生产商应根据ICH Q11节5.1.1中起始物料选择一般原则论证每个所拟起始物料是否定制合成化学品
原料药生产商一般并不需要论证其使用商业可及化学品作为起始物料的情况
关键考量：影响DS杂质概况的步骤（问答5.7）
在定义起始物料之前有必要了解工艺和杂质（非诱变性和诱变性）来源、去向和清除
非诱变性杂质---超出ICH Q3A鉴定阈水平会影响原料药
诱变性杂质---用ICH M7阈值30%作为可接受限识别会影响原料药的诱变杂质（ICH M7节8）
如果原料药本身是基因毒性---不认为诱变性杂质会影响原料药杂质谱，超出ICH Q3A鉴别阈（IT）者除外
关键考量：多个步骤亦难除去的杂质（问答5.8）
ICH Q11建议“影响原料药杂质谱的生产步骤一般应包括在申报资料3.2.S.2.2节所述的生产工艺中”，但如果杂质起源很早，且在原料药多个生产步骤中均难除去时则不适用
在以下幻灯片中（来自ICH官网培训材料幻灯），对ICH Q11例4进行了扩展，用于展示影响DS杂质谱的杂质情况
起始物料选择中诱变杂质的处理方法（问答5.9）
在SM选择中如何应用ICH M7原则
识别可能形成或引入生产工艺的诱变性物料
使用ICH M7（节6）的危害评估要素确定哪些实际和潜在的杂质应考虑具有诱变性
危害评估涉及采用数据库和文献检索致癌性和细菌诱变性数据对实际和潜在杂质的初步分析
应按ICH M7要求采用（Q）SAR方法学执行计算机模拟毒性评估，预测细菌诱变性测试的结果。申报中应包括危害评估
一般来说，诱变性杂质的影响水平大于30%TTC。ICH M7节8所介绍的方法可用于控制诱变性杂质
诱变杂质的处理方法（续）
起始物料选择和论证建议使用以下方法：
实际杂质---应评估诱变性
从商业可及化学品到API的合成中所用试剂和中间体---应评估诱变性。其中亦包括所拟起始物料的上游步骤
商业可及化学品或合成中间体，或合成副反应形成的诱变性杂质---应采用基于风险的原因进行评估，确定危害评估中应包括哪些步骤。应包括有风险评估的讨论。
如果DS自身具有基因毒性和/或用于癌症晚期适应症---不认为诱变杂质会影响DS的杂质谱，可根据ICH Q3A进行控制
ICH Q11的杂质例外“难清除杂质”亦适用于诱变性杂质
关于问答5.11的关键考量/建议
ICH Q11 5.1.1称
“在申报资料中应有足够的原料药生产工艺描述，使得药监当局了解工艺中杂质是如何形成的，工艺变更可能会怎样影响杂质的形成、去向和清除，以及所拟控制策略为何适合于原料药生产工艺”
在ICH 问答中有更多说明。DS生产商应遵守以下考量/建议：
生产工艺中影响DS杂质谱的化学变化步骤---应包括在3.2.S.2.2中
影响原料药杂质谱的步骤直接相连的上游步骤--一般应包括在3.2.S.2.2中
如果评估认为只有少数化学变化步骤，则通常在3.2.S.2.2中多包括一个或多个步骤，从而降低污染和合成路线或起始物料供应商的未来变更风险
要考虑未来的起始物料合成变更所带来的潜在风险
案例研究
案例研究幻灯片来自ICH官网的官方ICH 培训教材
请注意该研究无意表示DS生产工艺中指定步即为足够的意思
结论
所拟起始物料应根据ICH Q11（节5）中所有一般原则进行论证
起始物料的指定应基于对所拟商业化工艺的知识
在指定起始物料之前，必须了解影响原料药的上游和下游工艺生成或引入的杂质（非诱变性和诱变性以及“难除去杂质”）
应对起始物料生产工艺中出现的诱变性杂质按ICH M7进行危害评估，并包括在申报资料中
如果要对商业可及起始物料进行额外精制，则这些精制步骤要包括在3.2.S.2.2中（问答5.14）
感谢