肿瘤微环境到底是什么？
谈到肿瘤微环境，我们首先要非常明确，①肿瘤微环境≠外周免疫，但外周免疫是认识肿瘤微环境的基础。举个不太恰当的例子，肿瘤微环境与外周免疫的关系，类似于家乡与整个国家的关系，是局部与整体的关系。②肿瘤微环境中除了肿瘤细胞，还有免疫细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞和平滑肌细胞等。
免疫浸润12讲分为以下内容：（1）从肿瘤本质说起，探讨肿瘤抗原、肿瘤标记物；（2）肿瘤微环境；（3）从病理学角度，探讨癌基因/抑癌基因；（4）生长因子、受体和信号通路；（5）从病因学的角度，阐释病毒感染导致肿瘤发生；（6）抗肿瘤免疫与肿瘤逃逸；（7）T细胞与肿瘤微环境；（8）B细胞与肿瘤微环境；（9）NK细胞与肿瘤微环境；（10）树突状细胞与肿瘤微环境；（11）吞噬细胞与肿瘤微环境；（12）MDSC与肿瘤微环境。
免疫学（外周免疫）是研究机体对抗原免疫应答及其方法的科学。免疫应答是机体对抗原刺激的反应，也是对抗原物质进行识别和排除的一种生物学过程，即机体识别“自身”与“非己”抗原，对“自身”抗原形成天然免疫耐受，对“非己”抗原产生排斥作用的一种生命活动。
免疫系统之所以在免疫监视中发挥重要的作用，是因为适应性和先天性免疫系统的免疫细胞浸润到肿瘤微环境（TME）以调控肿瘤进展。固有免疫细胞由自然杀伤细胞（NK cell）、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和吞噬细胞（包括肥大细胞、中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞 （DC）组成，通过直接杀伤肿瘤细胞或触发适应性免疫反应参与肿瘤抑制。适应性免疫系统的功能依赖于淋巴细胞（B细胞和T细胞），其中B细胞在体液免疫反应中起主要作用，而T细胞则参与细胞免疫反应。
一般认为，免疫学的发展经历了三个时期即经验免疫学时期（~1850年）、科学免疫学时期（1850~1970年）和现代免疫学时期（1970年~至今）。
经验免疫学时期（以牛痘疫苗为代表）
科学免疫学时期（以抗体的发现、应用及细胞免疫的研究为代表）
现代免疫学（细胞因子和免疫细胞膜分子研究是近 20 年来免疫学研究的热点）
肿瘤微环境，即肿瘤细胞生活的环境，其中不仅包括了肿瘤细胞本身，还有其周围的成纤维细胞、免疫和炎性细胞、胶质细胞等各种细胞，同时也包括附近区域内的细胞间质、微血管以及浸润在其中的生物分子。
肿瘤细胞可以通过自分泌和旁分泌，改变和维持自身生存和发展的条件，促进肿瘤的生长和发展。全身和局部组织亦可通过代谢、分泌、免疫、结构和功能的改变，限制和影响肿瘤的发生和发展。随着流式技术、质谱技术和单细胞测序技术的发展，肿瘤免疫浸润分析已经达到更精准的分子、单细胞水平，这也为免疫浸润的生信分析提供基础。
免疫分析数据库
TIMER（免疫浸润分析首选）
https://cistrome.shinyapps.io/timer/
TISIDB（全景式反应与免疫分子的关系，与TIMER呼应，次选）
http://cis.hku.hk/TISIDB/
Kaplan-Meier Plotter（结合TIMER分析肿瘤微环境中的免疫细胞浸润情况）
http://kmplot.com/analysis/
CIBERSORT（注册和R语言基础）
https://cibersort.stanford.edu/
EPIC（上传数据，R语言基础）
https://gfellerlab.shinyapps.io/EPIC_1-1/
Immune CellAI（上传数据，R语言基础）
http://bioinfo.life.hust.edu.cn/web/ImmuCellAI/
ABIS（上传数据，最好有R语言基础）
https://giannimonaco.shinyapps.io/ABIS/
免疫浸润分析比生存分析、差异分析和相关性分析难度更大，因为免疫学是不断延伸、拓展的学科，并不断从理论走向应用、临床，兼有科学性和技术性，比如实验中已经普遍应用的免疫印迹（WB），流式分析，免疫组化和免疫荧光等。
肿瘤微环境中有很多细胞，包括肿瘤细胞、成纤维细胞、免疫细胞、各种信号分子和细胞外基质等，肿瘤微环境显著影响着肿瘤的诊断、生存结局和临床治疗敏感性。所以，我们要清楚一个概念那就是肿瘤组织中并不是100%的细胞是肿瘤细胞，不同肿瘤组织的微环境都有着各自的特点。
肿瘤微环境的特征包括低氧、pH降低、炎症反应和免疫抑制等。
缺氧是所有实体瘤的共性，以肿瘤的中心向外, 缺氧的程度逐渐减弱。研究表明，瘤内缺氧主要通过缺氧诱导因子(HIF) 信号通路来产生后续的生物学反应。缺氧诱导HIF-1α高表达, 并与程序性凋亡配体-1 (PD-L1) 启动子的HRE结合, 上调骨髓来源免疫抑制细胞( MDSC) 表面PD-L1的表达。
细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）、PD-1/PD-L1、免疫抑制细胞Treg、MDSC和瘤内血管及吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）的异常等, 使得微环境成为机体抗肿瘤免疫反应及免疫干预的“黑洞”, 难以有效杀伤肿瘤细胞。
肿瘤的生长和进展离不开血管。肿瘤血管不仅提供氧气和营养物质，并清除废物，而且为“癌症干细胞”提供有利的环境，为肿瘤细胞的转移和免疫细胞的浸润提供通道。肿瘤血管的渗漏，再加上淋巴引流功能紊乱，导致TME间质流体压力升高。肿瘤细胞能够克服这些条件，甚至通过多种机制获得比非恶性细胞更强的生存优势。
异常的血管和受损的灌注也可以限制细胞毒性药物和免疫细胞从血液循环进入肿瘤，从而限制它们的抗癌活性。肿瘤的血管往往螺旋状且不规则，与人体正常血管不同，如内皮细胞不完整或缺失、基底膜中断或缺失、血管分布不均匀、毛细血管间距增大、动静脉短路、间质内液增多以及血管黏度增加等。
肿瘤细胞和肿瘤微环境是相辅相成的，肿瘤微环境的异质性和肿瘤患者对于免疫疗法的不同响应率存在着密切的关系。研究表明，肿瘤微环境和免疫治疗疗效密切相关，通过对肿瘤免疫微环境进行分型，可以更好的指导临床治疗，实现精准医疗。