腺泡肉瘤将迎来特效药？双靶联合带来了希望
腺泡状软组织肉瘤，ASPS，在五六十种类型肉瘤中，属于罕见小瘤种，传言是140万分之一的发病率。因为市场份额太小，研究者很少。
四五年来，组群统计分析其特点规律，这种肉瘤的特殊性，逐渐被发现：
1、常规化疗不敏感
2、肿瘤细胞有惰性，肿瘤进展缓慢，总生存期比其它绝大多数类型肉瘤长很多
3、转移率极高（华哥群统计数：85.4%），复发率个位数（5.6%）
4、有远端肺转移时，仍有平稳期和进展期明显的分段现象
5、平稳期无任何功能障碍，能吃能睡甚至能怀孕产子，进展期手忙脚乱名医无招
6、对PD1单抗有二位数百分比的响应率，排在所有肉瘤类型前三名
。。。
实战中，数百名病友、家属和医生们聚集在同一个微信群，天南地北，中外各地，交流着治疗经验，统计总结着规律，华哥公众号，数年来，对腺泡肉瘤的实战描述，已形成不少文章。
华哥总结的腺泡肉瘤七大规律九条建议，以及首创的“平稳期”一词，逐渐被接受和不断引用。
遍查中外各种文献和临床试验，近来，心得小结文章有两篇：
详见：
罕见癌 腺泡状软组织肉瘤 想攻克它？先来细读本文
腺泡肉瘤实战药物小结
然而，直到如今，仍然没有特效药上市。平稳期还好，进展期的腺泡肉瘤，化疗无效，靶向药耐药，PD1不响应，该如何是好呢？
或者说，展望可以预见的很近的未来，有什么给力的方案，能够应对腺泡肉瘤的快速进展呢？
昨天在腺泡肉瘤群里，转发和学习了一篇医学硕士的毕业论文，主要研究和论述TFE3基因与肿瘤之间的关系。腺泡肉瘤，驱动基因突变，正是TFE3与ASPL基因融合后，引发细胞下游连锁反应，产生了肿瘤。
论文的原文篇幅比较长，说的都是常识，虽然比较浅，深度总嫌不足，但看得很开心：终于有国内研究生，关注到TFE3基因突变与相关肿瘤疾病。
昨日在群里，为新病友，通俗讲解和点评了论文的主要内容：
1、TFE3基因转录出的TFE3蛋白，在机体中广泛表达，肝、心、肾、肺、脾、胃以及脂肪等。
这暗示，直接抑制TFE3蛋白，来治疗腺泡肉瘤ASPS，可能不可行，副作用可能很大，受影响的脏器较多。
2、TFE3发生基因易位的情况有很多种：
TFE3-SFPQ
TFE3-NONO
TFE3-PRCC
TFE3-CLTC
TFE3-ASPL(也称ASPSCR1）这种错误融合，平衡就是XP11.2肾癌，不平衡融合就是腺泡肉瘤ASPS。
TFE3发生错误融合后，比自身的TFE3，更加促使蛋白高表达。
3、TFE3基因相关肿瘤，目前主要指 腺泡肉瘤，PEComa，以及TFE3肾癌等。
4、腺泡肉瘤和TFE3肾癌，肿瘤细胞有惰性进展缓慢，复发率低，转移率高，发现时处于III期或IV期是绝大多数。
5、ASPS还可表达神经源性标记( 如CgA、NSE等)和肌源性标记( 如MyoD1、myogenin等)。
6、患者常死于肺、脑及骨转移。
7、TFE3融合基因，直接激活Met，而Met自动磷酸化后，又进一步激活下游信号通路：mTOR和PI3K。
PI3K/Akt信号通路在大多数恶性肿瘤中的表达都有变化，如淋巴瘤、卵巢瘤、胃癌、结直肠癌、非小细胞肺癌以及胰腺癌等，都有PI3K/Akt过度表达和活化，且影响肿瘤的转移以及预后。
说明PI3K/Akt信号通路，可以作为一个临床治疗的潜在靶点。PI3K/Akt信号通路抑制剂，具有抑制肿瘤生长的潜在能力。
mTOR信号通路主要对mRNA翻译以及蛋白质合成产生影响，如果信号通路失调，则会出现细胞异常增殖，表明其与肿瘤的发生发展有密切关系。
胃癌患者的肿瘤复发率与转移性淋巴结中的mTOR的表达呈线性关系。
前列腺癌中，利用mTOR靶向治疗和抗雄激素联合治疗后与单一措施相比明显加强抗肿瘤效应。
神经母细胞瘤，抑制P13K/mTOR信号通路，如洛伐他汀，能抑制肿瘤蛋白合成。
在肿瘤治疗中，mTOR信号通路是广泛存在的，给肿瘤的治疗提供了新的治疗方案。
对于腺泡肉瘤，基因检测找靶点，不容易找到有药突变，但蛋白过表达的抑制，可能对腺泡肉瘤有用药价值。
血管异常增殖和高转移是腺泡肉瘤的两大特征，在腺泡肉瘤中观察到血管增生和转移靶点，比如VEGF和c-Ｍet上调，因此，VEGFR和Met就是腺泡肉瘤治疗的靶点。
腺泡肉瘤，之前一直是盯着MET抑制。MET基因，转录出的蛋白，常常称作c-Met。
在 c-Met 小分子靶向药方面，目前全球已获批的 c-Met 相关靶向药有 4 款，分别是
Exelixis 的卡博替尼 Cabozantinib
辉瑞的克唑替尼 Crizotinib
默克的特泊替尼 Tepotinib
诺华的卡马替尼 Capmatinib
其中，卡博替尼和克唑替尼为多靶点酪氨酸酶抑制剂，Tepotinib 和 Capmatinib 是今年上半年分别在日本和美国获批的高选择性 c-Met 抑制剂，两款药物目前在中国均处于 II 期临床阶段。
特泊替尼和卡玛替尼，今年才新上市，暂时没有腺泡病友实战回馈。
前两种，克唑替尼和卡博替尼，治疗腺泡肉瘤，发现：短暂有效，很快失效。
说明，不宜单用。也就是说，单纯抑制MET，达不到治愈腺泡肉瘤的目标。
这可能有两个原因：
第一，腺泡肉瘤的肿瘤，只有c-Met高表达，而没有MET基因突变，这与MET阳性肺癌不同（MET肺癌往往还同时具有EGFR突变），MET抑制剂，主要是针对MET基因突变开发的，尤其是肺癌中，MET突变意味着EGFR靶向药耐药。为攻克它，医学研究前赴后继，MET抑制剂陆续上市，联合使用，来应对和克服EGFR抑制剂的耐药问题。
另一种可能是，克唑替尼和卡博替尼，对c-Met的抑制并不是高选择性。选择性不高，副作用就制约了剂量，剂量上不去，肿瘤就不会坏死。用着用着，旁通或下游通路又接通了，被肿瘤细胞绕过去，失效了。
但是，新上市的特泊替尼 Tepotinib和卡马替尼 Capmatinib，选择性很高。可能可以克服这个疑点问题。只待药物的可及性。
MET再下游，这里面同时激活了mTOR信号通路，和PI3K/Akt信号通路。
肿瘤细胞的mTOR信号通路，已经有依维莫司等mTOR抑制剂上市，且印度已有仿制，如果再有PI3K/Akt信号通路抑制剂，双靶联合，腺泡肉瘤将迎来特效药？
抑制PI3K/AKT，同时又抑制mTOR，腺泡肉瘤的肿瘤，异变过程受阻，如果副作用能耐受，会不会出现BRAF黑色素瘤中的双靶联合：达拉菲尼+曲美替尼，有10-13%的患者，直接临床治愈（CR五年随访仍未复发）
理论上看来，双靶联合，着实给腺泡肉瘤患者，带来很大的希望。mTOR抑制剂靶向药，已经上市多年且是白菜价，那么PI3K/AKT抑制剂呢？
2020年11月24日，根据中国国家药监局药品审评中心CDE最新公示，罗氏公司（Roche）靶向P13K/AKT信号通路的抗癌药ipatasertib，新药临床试验申请，获得默示许可。
Ipatasertib是一款靶向P13K/AKT信号通路的口服特异性抑制剂，能够与AKT的三种亚型相结合。PI3K/AKT信号通路是一条促进肿瘤发生、肿瘤耐药和代谢改变，且非常活跃的信号通路之一，被认为是肿瘤细胞对免疫检查点抑制剂PD1产生抗性的机制之一。因此，抑制PI3K/AKT信号通路可以防止癌细胞生长和生存，也可能逆转肿瘤细胞对免疫疗法的抗性。
此次ipatasertib在中国获批临床，拟开发用于AKT1/2/3突变阳性实体瘤。研究表明，在乳腺癌、结直肠癌和血液癌症等几乎所有的人类癌症中，几乎都存在PI3K/AKT信号通路失调的现象。因此，AKT也被认为是一个广谱抗癌的新靶点。
此前，ipatasertib已在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的3期临床试验中，达到其中一个主要终点。在携带PTEN抑癌基因缺失的患者中，ipatasertib联合疗法可显著提高患者的放射学无进展生存期（rPFS）。
在针对三阴性乳腺癌（TNBC）方面，ipatasertib与阿替利珠单抗和化疗联用一线治疗TNBC的1b期临床试验结果显示，在不考虑患者PD-L1表达水平和PIK3CA/AKT1/PTEN基因变异的情况下，联合疗法达到73%的客观缓解率（ORR）。另一项名为LOTUS的2期临床试验显示，ipatasertib在治疗通过分子诊断筛选的TNBC患者时，将疾病进展和死亡风险降低56%。
一句话，Ipatasertib+mTOR抑制剂（如依维莫司等），双抑制剂靶向药联用，对腺泡肉瘤，可能有特效，会有多大副作用？值得关注和期待。