“小草”青蒿惠泽世界

2020-12-07 16:14:45 来源： 瞭望 2020年第49期

.

　　“中国神药”青蒿素至今仍是全球抗疟利器。

　　根据世界卫生组织公布的《2019年世界疟疾报告》，2018年，全世界估计发生疟疾病例2.28亿例，其中40.5万人死亡，5岁以下儿童占死亡人数的67%。青蒿素至少降低了20个百分点的整体死亡率及30个百分点的儿童死亡率。

　　自世卫组织2000年把青蒿素类药物作为抗疟首选药物推广全球以来，据统计，撒哈拉以南非洲地区约2.4亿人受益于青蒿素联合疗法，其中约150万人免于死亡。

　　世卫组织全球疟疾项目主任佩德罗·阿隆索说：“屠呦呦团队开展的抗疟科研工作具有卓越性，贡献不可估量。”

　　挽救百万生命

　　“你摆过没有？”在非洲，这常常是人们见面后互问的第一句话。

　　“摆”，是人感染疟疾后的身体反应。疟疾是一种由疟原虫引发的急性传染病，多经蚊虫叮咬传播。疟疾感染者会间歇性发冷发热，如不及时接受治疗，可能因重要器官供血被破坏死亡。

　　疟疾是威胁人类生命的一大顽敌。它与艾滋病和癌症一起，被世卫组织列为世界三大死亡疾病。由于疟原虫的发育倚赖特定温度，在温带地区，根除疟疾相对容易，但在非洲、东南亚、中南美洲地区的热带、亚热带国家，疟疾如今仍在肆虐。

　　在青蒿素出现之前，人类对抗疟疾的主要武器是奎宁和氯喹，但在20世纪60年代末，由于疟原虫产生抗药性，氯喹和奎宁药效减弱，疟疾发病率再次升高。

　　在青蒿素问世和推广前，全世界每年约有４亿人感染疟疾，其中至少100万人死于此病。感染和死亡者，集中在贫穷的撒哈拉以南非洲地区，他们负担不起昂贵的传统抗疟药物。

　　青蒿素的出现，为全球抗疟带来新的希望——疗效快、副作用小、价格低廉的青蒿素，挽救了数以百万计的生命。目前，以青蒿素类药物为主的联合疗法，是全球治疗疟疾的最有效手段。

　　截至2013年，全球87个恶性疟疾流行国家中有79个国家将以青蒿素为基础的联合用药作为治疗恶性疟疾的一线药物。仅在2013年，全球疟疾流行国家的公共与私立机构便接受3.92亿人次的青蒿素联合药物治疗，48个国家可在社区为患者提供以青蒿素为基础的联合疗法。

　　“青蒿素的发现让非洲受益极大，相关的药物受到热烈欢迎。它让非洲的防疟工作取得了巨大进步，为近年来非洲人民尤其是儿童、孕妇死亡率的降低作出了巨大贡献。”曾感染疟疾的世卫组织非洲区主任莫埃缇，用亲身经历赞叹青蒿素的疗效。

　　屠呦呦也因为发现了青蒿素以及它在疟疾治疗中的作用，先后摘得2011年度拉斯克奖临床医学研究奖、2015年度诺贝尔生理学或医学奖、2019年度国际生命科学研究奖。

　　诺贝尔奖评选委员会表示，屠呦呦研究出了治疗“最具伤害性的寄生虫病的革命性疗法”，为每年数百万感染相关疾病的人们提供了“强有力的治疗新方式”，在改善人类健康和减少患者病痛方面的成果无法估量。

　　原始创新触发人类进步

　　青蒿素是我国原创科技。青蒿素的研究历程，体现了我国医学界攻坚克难、勇于创新、坚持不懈的科研精神。

　　20世纪60年代，全球面临传统抗疟药失效的燃眉之急。当时正值越南战争，地处热带的越南是疟疾高发区。越南领导人对我国提出援助请求。因此，研制新型抗疟药成为我国一项紧急援外的重要政治任务。

　　大洋彼岸的美国于1963年启动耗资巨大的抗疟药研制计划。至1972年，已筛选21.4万种化合物，然而无果。

　　我国从1964年开始军内抗疟药研究。1967年5月23日，“523”——这个集中全国科研力量参与的抗疟药研发协作项目成立。

　　1969年1月，39岁的中医研究院（现中国中医科学院）中药研究所学者屠呦呦接到任务：以课题组组长的身份，加入“523”项目。

　　中国与世界的抗疟史，就此翻开新的一页。

　　接手任务后，屠呦呦带领课题组钻研历代医籍，走访老中医，编写了以640种中药为主的《疟疾单验方集》。他们最终决定以几种中药作为主要研究对象——青蒿正在其中。

　　“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之。”在青蒿提取物对疟原虫抑制率始终上不去的情况下，东晋葛洪《肘后备急方》中的这句话，启发屠呦呦用低沸点的乙醚来提取青蒿。

　　1971年10月，191号青蒿乙醚中性提取物的动物抗疟实验结果出炉：对疟原虫抑制率达到100%。

　　1972年，屠呦呦提取分子式为C15H22O5的无色结晶体，将其命名为青蒿素。

　　1986年，青蒿素获得由原卫生部颁发的第一张一类新药证书。

　　1992年，针对青蒿素复燃率高、水溶性不好等缺点，屠呦呦团队又发明双氢青蒿素这一效果为前者10倍的抗疟升级版。

　　青蒿素的发现，无疑是我国以屠呦呦为代表的老一辈科研人员在资源贫乏的条件下，临危受命、艰苦攻关，并最终取得原始性创新的伟大成就。

　　中国科学院院士、上海交通大学常务副校长丁奎岭认为，屠呦呦成功提取青蒿素，是以原始创新触发人类进步，作出了大师级的贡献。

　　2019年初，英国广播公司新闻网“偶像”栏目发起“20世纪最伟大人物”评选。屠呦呦与物理学家居里夫人、物理学家爱因斯坦及数学家艾伦·图灵一起进入科学领域候选人名单。她是各领域28位入围候选人中唯一的亚洲人。

　　在对屠呦呦的介绍词中，该栏目写道：“受古籍启发，中国化学家屠呦呦发现一种全新的抗疟药，为拯救全世界人的生命作出了贡献。”

　　青蒿素的研究也表明，我国在疟原虫抗药性方面取得重大突破，成果领先世界。

　　疟原虫对青蒿素类抗疟药物产生抗药性，是当前全球抗疟面临的最大技术挑战。

　　世卫组织和东南亚国家的多项研究表明，在柬埔寨、泰国、缅甸、越南等国，在对疟疾感染者采取青蒿素联合疗法的三天治疗过程中，疟原虫被清除的速度呈现放缓趋势，并产生对青蒿素的抗药性。

　　经过三年多科研攻坚，屠呦呦团队在抗疟机理研究、抗药性成因、调整治疗手段等方面终获新突破，最终找到新的治疗应对方案。

　　2019年4月，国际权威医学期刊《新英格兰医学杂志》刊载了屠呦呦团队就青蒿素抗药性提出的治疗应对方案。团队经过为期三年的研究发现，由于青蒿素真正高效的杀虫窗口期只有4到8小时，所以现有的抗药虫株学会通过改变生活周期、暂时进入休眠状态等方式，来规避高效杀虫时间段。同时，疟原虫对青蒿素联合疗法中的辅助药物“抗疟配方药”也可产生明显抗药性，使青蒿素联合疗法失效。

　　据此，屠呦呦团队提出新的治疗应对方案：一是适当延长用药时间，由三天疗法变为五天或七天疗法；二是更换青蒿素联合疗法中已产生抗药性的辅助药物。

　　由于青蒿素在抗疟中不可替代的作用，中国的这项原始创新，至今仍吸引全球科研人员进一步研究。

　　2018年，德国马克斯·普朗克协会研究人员开发出一种快速合成青蒿素的方法，能够更廉价、更高效、更环保地制备这种抗疟药物。

　　2019年，美国凯斯西保留地大学研究人员报告，除了治疗疟疾，青蒿素可能还有助于治疗特定基因突变导致的先天性耳聋。

　　今年初，《科学》杂志刊发德国伯恩哈德·诺希特热带医学研究所等机构的研究成果，其指向即是青蒿素的抗药性机理。

　　科技助力挖掘中医宝库

　　在2015年获得诺贝尔奖后，屠呦呦曾说：“这不仅仅是我个人的荣誉，更是国际社会对中国科学家群体的认可。与获奖相比，我一直感到欣慰的是在传统中医药启发下发现的青蒿素已拯救了全球数以百万计疟疾病人的生命。”

　　青蒿素的成功，向世界展示了中医药对世界医药学发展的重大作用。

　　诺贝尔生理学或医学奖评委会主席齐拉特表示：“中国女科学家屠呦呦从中药中分离出青蒿素应用于疟疾治疗，这表明中国传统的中草药也能给科学家们带来新的启发。”

　　屠呦呦认为，可以对青蒿素的原始性创新过程做一个解剖，从里面吸取一些有意义的经验和教训。在她看来，如果用21世纪现代科学的观点、手段来挖掘中医药的宝库，可以发掘很多有益的东西。

　　佩德罗·阿隆索指出，屠呦呦团队在传统医学和现代医学之间架起一座桥梁，让中医疗法不仅在中国广泛应用，而且因有效治疗被越来越多的国家认可。

　　在中国工程院院士、天津中医药大学校长张伯礼看来，中医药是中国各族人民在几千年生产生活实践和与疾病斗争中逐步形成并不断丰富发展的医学科学。它独特的生命观、健康观、疾病观、防治观，实现了自然科学与人文科学的融合统一。“中医药与现代科技结合是中医药的主要创新发展方向。中医学虽然古老，但理念并不落后，落后在技术，将中医药的理论优势与现代科技结合就能创造出原创性成果。”

　　他认为，中医药与现代科技的结合，需要坚守以中医思维、中医理念为指导，用现代科技为中医药服务，促进出现更多中医、中西医结合治疗的优势证据，促进健康产业和健康产品发展，促进用现代语言诠释、阐明中医药治病的机理机制。

　　张伯礼强调，中医药临床循证评价是中医药创新的切入点。世卫组织提出，世界要以开放的头脑接受传统医药，而传统医药要被世界广泛接受，有赖于对疗效的肯定，且关键在于研究方法的科学性，需要用循证医学的方法评价中医药疗效。“不能仅仅说中医药有五千年的历史就是证据。中医药走出去亟待解决的，是提供过硬的循证医学证据来证明中医药疗效。如果有了，不愁打不开国际市场。”

　　中国工程院院士、中国中医科学院院长黄璐琦表示，屠呦呦等中国科学家发现抗疟药青蒿素，正是基于临床疗效这一事实。中医和西医虽属于两个不同的医学体系，对健康、疾病有不同的认识角度，但只要它们都基于临床疗效这一事实，就不担心西方病人不接受中医。

　　2019年3月，受国家中医药管理局委托、由中国中医科学院筹建的中国中医药循证医学中心揭牌成立。这是全球首个中医药领域的循证医学中心。

　　黄璐琦在成立仪式上说，如能把循证医学跟中医学特点有机结合并付诸临床实践，不仅能极大提高临床诊疗水平，还能为中医药学证明自身医学价值、跻身于世界科学体系提供舞台和机会。

　　新时代的国家队

　　曾经的屠呦呦团队，只有屠呦呦和两名化学科研人员。如今，当年的抗疟新药研究课题组已发展为中国中医科学院青蒿素研究中心，共有一线科研人员41人，是中国青蒿素研发名副其实的国家队。

　　“我们不能闭门造车。对青蒿素作用机理的研究，需要大协作思维。”中国中医科学院首席研究员、青蒿素研究中心学术委员会主任委员姜廷良表示。

　　中国中医科学院研究员、青蒿素研究中心学术委员会副主任委员廖福龙指出，目前，屠呦呦团队的科研人员并不局限于化学领域，而是拓展到药理、生物医药研究等多个学科，形成了多学科协作的研究模式。

　　青蒿素研究中心的建设目标，是以中心为依托，建立中医药行业内第一个国家重点实验室，构建开放的抗疟及青蒿素研究学术交流平台和展示窗口。

　　屠呦呦曾表示：“未来很长一段时间内，青蒿素依然是人类抗疟首选高效药物。”

　　根据世卫组织《2019年世界疟疾报告》，2010年全球估计疟疾病例和死亡人数分别为2.51亿和58.5万，而2018年为2.28亿和40.5万。八年间，疟疾病例和死亡人数仅仅下降9%和31%，这说明，青蒿素在未来的需求量依然极高。

　　此外，多领域的研究成果表明，青蒿素在抗疟之外具有广泛应用前景。

　　根据屠呦呦团队前期临床观察，青蒿素对盘状红斑狼疮、系统性红斑狼疮的治疗有效率分别超90%、80%。目前，双氢青蒿素治疗红斑狼疮已获国家药品监督管理局批复同意开展临床试验。若试验顺利，新双氢青蒿素片剂或最快于2026年前后获批上市。

　　此外，科学研究还表明青蒿素在治疗肿瘤、白血病、类风湿关节炎、多发性硬化、变态反应性疾病等方面也有一定效果。

　　青蒿素究竟还有多少功用，世界各地科学家们仍在不断寻找答案。展望未来，建立在人们对疾病作用机制深入了解基础上的青蒿素再利用研究，必将推动青蒿素应用持续拓展。

　　2016年后，中国中医科学院青蒿素研究中心已发表论文68篇，并申请发明专利11项。“未来我们要把青蒿素研发做透，把论文变成药，让药治得了病，让青蒿素更好地造福人类。”屠呦呦说。

　　“青蒿，今处处有之。春生苗叶，至夏高三五尺，秋后开细淡黄花……”被宋代药书《本草图经》如此描摹的中国“小草”，在现代科技的加持下走出东方古国，福泽世界的旅程不断延伸。

未来，期待更多中医药从古籍中“活”过来，为彰显中医宝库、增进人类福祉、发展世界生产力书写新的华章。□

.