中枢神经系统ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤1例
患者男性，40岁，因颈肩部酸痛伴四肢麻木乏力半个月入院。MRI加增强扫描示C3~C6水平硬脊膜增厚强化，C7椎体附件及邻近软组织、C3~C7水平右侧项部软组织多发异常信号，考虑硬脊膜来源恶性肿瘤累及C7椎体、附件及C3-C7水平右侧项部软组织，原始神经外胚层肿瘤可能(图1)。
病理检查
眼观：3cm×2cm×2cm大小灰白色碎组织1堆。镜检：肿瘤细胞丰富、弥漫排列，瘤细胞大，异形明显，可见怪异核、马蹄铁或肾形核伴有核旁嗜酸性区域的标志性细胞，肿瘤中混有少量反应性的嗜酸性粒细胞(图2、3)。
免疫表型：肿瘤细胞CD30(图4)、CD45、CD2、CD4、CD5、GrB(+)，CD8、TIA-1散在(+)，Ki-67增殖指数约50%。ALK、CD15、CD3、CD7、CD20、PAX-5、EMA、CKpan均(-)。EBER原位杂交结果呈(-)。
病理诊断：(椎管内)ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma，ALCL)。
讨论
原发于中枢神经系统的淋巴瘤是指原发于脑和脊髓的淋巴瘤，最常见者为弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)，T细胞淋巴瘤仅占2%，且主要为外周T细胞淋巴瘤，非特殊型(peripheral T-cell lymphoma， no totherwise specified，PTCL-NOS)，而ALCL非常罕见。ALCL是一类不常见的T细胞淋巴瘤，最初由Stein报道并描述，常累及淋巴结，结外常见受累部位为皮肤、软组织、骨、骨髓、肺和肝，累及中枢神经系统者罕见。Sheniker等收集1983年~2003年7个国家12个卫生机构中诊断的25例T细胞中枢神经系淋巴瘤中仅有3例为ALCL(占12%)。
中枢神经系统ALCL可发生于任何年龄，文献报道患者年龄4~82岁，ALK阳性者好发于年轻人而ALK阴性者好发于老年人，男女均可发生，男女比为19∶8。发病部位主要位于幕上，以顶叶、额叶、枕叶和颞叶为主，尤其以顶叶和额叶最为常见，而累及硬脊膜者罕见。
肿瘤可以是单灶性病变也可以表现为多灶性病变，本例为单灶性病变。患者临床症状并无特异性，主要表现为中枢神经系统症状，显示为颅内压增高及相应的脑功能区受损症状及相应特征。
CT表现为高或等密度边界相对清楚的卵圆形或不规则形病灶，瘤周水肿程度不一，增强扫描显示病变呈均匀或不均匀强化，很少表现为环状增强，不伴瘤内钙化和囊性变。
MRI检查示长T1长T2信号，T1加权像为低信号，T2加权像为高信号，增强后显示不同程度的强化，最终诊断依靠术后病理检查，ALCL的肿瘤细胞具有广阔的细胞形态谱并且由于混杂有比例不等的反应性细胞，肿瘤可以分为以下几种亚型：普通型、淋巴组织细胞型、小细胞型、霍奇金样型及一些罕见亚型(如肉瘤样型)等。
所有亚型均包括数量不等的具有怪异核、马蹄铁样或肾形核伴有核旁嗜酸性区域的标志性细胞。发生于中枢神经系统的ALCL最常见的亚型为普通型，本例即为普通型。
图1：C3~C6水平硬脊膜增厚强化；图2：瘤细胞大、异型明显，弥漫排列图3见怪异核、马蹄铁或肾形核伴有核旁嗜酸性区域的标志性细胞；图4：异型大细胞CD30弥漫阳性，SP法
肿瘤细胞特征性表达CD30，且表达模式为细胞膜及高尔基体阳性。多数ALCL表达1个或多个T细胞标记，具有T细胞表型，但也有少数ALCL丢失全T细胞表型为裸细胞型，本例为T细胞表型，表达部分T细胞抗原。
ALCL不表达B细胞标记，迄今为止，仅对ALCL的冷冻切片直接进行免疫组化检查时可表达T细胞和B细胞标记，这可能是由于该种方法比较敏感。绝大多数ALCL具有TCR基因的重排并且表达细胞毒分子，但是约10%的ALCL缺乏TCR基因重排且部分ALCL表达CD56及ALCL表达细胞毒标记，提示可能部分ALCL来源于NK细胞。根据ALK的表达与否，ALCL可以分为ALK阳性ALCL及ALK阴性ALCL，60%~85%的系统性ALCL表达ALK。
Nomura等分析27例中枢神经系统的ALCL，其中22例行ALK检查，ALK阳性者13例，ALK阴性者9例，阳性者比例为59%，与系统性ALCL的阳性率大致一致。
ALCL需与以下疾病鉴别：
(1)DLBCL：DLBCL为中枢神经系统最常见的淋巴瘤，由转化的大淋巴样细胞组成，细胞大，圆形、椭圆形，免疫组化表达B细胞抗原，CD30阴性，少数肿瘤表达全长ALK且表达模式为在高尔基体区呈颗粒状和点状阳性，无t(2;5)和NPM-ALK融化基因而ALCL的ALK表达模式多为胞质及胞核同时阳性，且ALCL表达CD30不表达B细胞标记。
(2)霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma，HL)：ALCL和霍奇金淋巴瘤可能有部分的重叠。HL由单核的Reed-Sternberg细胞(R-S细胞)和多核的R-S细胞组成，背景中有数量不等的非肿瘤性小淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、组织细胞、浆细胞、纤维母细胞和胶原纤维。大部分HL的EBER阳性不准确，HL的EBER可为阳性，但阳性率最高为50%，大多为阴性。免疫组化标记CD30、CD15(+)，ALK(-)，肿瘤细胞表达B细胞抗原，但ALCL不表达B细胞抗原。
(3)PTCL-NOS：CD30阳性的PTCL-NOS与ALCL有时较难鉴别。PTCL-NOS为中~大细胞，核多形性、不规则、染色质泡状，核仁明显，可见R-S样细胞，瘤细胞表达T细胞抗原，很少表达细胞毒表型。然而ALCL中可见标志性细胞，同时表达EMA及细胞毒性表型，T细胞抗原广泛丢失甚至全部丢失，可资鉴别。
(4)组织细胞肉瘤(histocytic sarcoma)：肿瘤通常由大细胞构成，伴中等或丰富胞质，细胞核多形性并有明显核仁，粗略看时与ALCL难以区分。免疫组化可以帮助鉴别，组织细胞肉瘤表达一种或多种组织细胞的标志物，包括CD68、溶菌酶、CD11C及CD14，瘤细胞不表达CD30、EMA及ALK。
对于原发于中枢神经系统的ALCL尚未有标准的治疗方案，目前推荐的治疗方案为包含甲氨蝶呤的化疗加上放疗。最近有研究表明系统性的化疗加上鞘内化疗而不进行放疗较放、化疗更安全有效。虽然系统性ALK阳性的ALCL较阴性者对化疗更敏感，但是对于中枢神经系统的ALCL差别似乎并不明显。
原发于中枢神经系统的ALCL较系统性ALCL及中枢神经系统的其他淋巴瘤更具有侵袭性及更差的预后。ALK阳性及发病年龄小于40岁者预后较好。本例患者于全麻下行肿瘤切除术并行化疗，目前术后4个月患者恢复良好，症状缓解。
总之，中枢神经系统ALCL罕见，发生于椎管内的ALK阴性ALCL患者极其罕见，术前一般难以做出正确诊断，且由于此病少见，容易误诊，确诊需术后病理检查，治疗主要以放、化疗为主。
参考文献（略）