分水岭脑梗死病因诊断及其治疗探讨
脑分水岭梗死 (cerebral watershed infarction，CWI) 是指相邻的、较大的2条或以上动脉供血区边缘带之间的局限性梗死。根据缺血部位分型，主要依据影像学诊断，传统上可分为外侧分水岭梗死 (external watershed infarction，EWI) 和内侧分水岭梗死 (internal watershed infarction，IWI) ，如同时有内侧及外侧分水岭区梗死则为混合型 (mixed type) 。由于CWI梗死部位的特殊性，本研究就60例CWI患者的临床资料进行分析，探讨CWI的病因和治疗方法。
2009年7月至2012年7月在神经内科住院的脑梗死患者60例。
(1) 发病时间在4.5 h以后，14 d以内；(2) 有局灶神经系统症状和体征，NIHSS≥3分；(3)用药前24 h内无ACEI类药物；(4) 经头颅MRI检查 (MRI+DWI)证实为脑梗死，根据神经影像学模板判断梗死部位，梗死部位在不同血管供血交界处诊断为CWI，又分为IWI和EWI及混合型，典型病例影像学表现见图1～3。
研究方法：入院后由神经内科医生询问病史、家族史、吸烟史、饮酒史、体格检查，调查血管危险因素，并检查头颅和颈部动脉MRA (德国西门子公司Magnet Vision型1.5T超导型MR机) 和 (或) 颈动脉彩色B超或DSA、心电图、心脏彩色B超、出凝血功能，再根据检查进行血管评估，判断狭窄程度及分型。
C W I 分型与颅内外动脉狭窄的关系判断：行头颅MRA或DSA评估颅内动脉，行颈部动脉MRA和 (或) 颈动脉彩超评估CWI病灶同侧颈内动脉狭窄程度。根据北美症状性动脉狭窄内膜切除研究 (North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial，NASCET) 的标准计算狭窄程度。
NASCET标准：将血管狭窄程度分为4级 (1) 完全闭塞；(2) 高度狭窄：狭窄程度在70%～99%；(3) 中度狭窄：狭窄程度在50%～69%；(4) 轻度狭窄或正常：指狭窄程度<50%或无异常。以血管狭窄超过50%即认为动脉病变。
图1：内侧分水岭梗死的MRI弥散加权及MRA表现 (典型病例1)
图2：外侧分水岭梗死的MRI弥散加权及MRA表现 (典型病例2)
图3：混合型分水岭梗死的MRI弥散加权及MRA表现 (典型病例3)
60例CWI患者随机分为尤瑞克林治疗组和对照组，2 组均同样予以缺血性脑卒中基本治疗。对照组为右旋糖酐铁 40 葡萄糖注射液 500m L+ 胞磷胆碱0.75 g静脉滴注，每日 1 次，疗程 14 d；治疗组为右旋糖酐铁 40 葡萄糖注射液 500 mL+ 尤瑞克林针剂 1 支 (0.15 PNAU) 静脉滴注，每日 1 次，疗程 14 d。如有糖尿病者则加胰岛素6 U。
分别在用药前、用药后第7、14天进行NIHSS评分评定。 (1) 基本痊愈：N I H SS评分减少90%～100%；(2) 显著进步：NIHSS评分减少46%～89%；(3) 进步：NIHSS评分减少18%～45%；(4) 无变化：NIHSS评分减少或者增加<18%；(5) 恶化：NIHSS评分增加>18%。NIHSS评分减少18%～45%以上均为临床有效。
14例EWI患者中，10/14例 (71.4%) 有颅内外动脉狭窄，以颅内动脉狭窄为主，单一颅内动脉狭窄及多根狭窄占57.1%(8/14例) ；26例IWI患者中，25例 (96.2%) 伴有颅内外动脉狭窄，单一颅内动脉狭窄及多根狭窄占42.3% (11/26例) ，同时伴有颅内外动脉狭窄占38.5% (10/26例) ；20例混合型CWI患者中，18例 (90.0%) 伴颅内外动脉狭窄，18例患者中3例为单根颅内动脉狭窄或同时伴有颅内外动脉狭窄，余15例均为多根颅内动脉狭窄或同时伴有颅内外动脉狭窄。
两组共60例患者中，7/60例 (11.7%)无颅内外动脉狭窄的患者亦未找到心源性或其他病因。
两组用药前NIHSS评分比较，差异无统计学意义 (P=0.831) 。两组用药前后NIHSS评分比较及两组治疗后评分改善差值比较，均差异有统计学意义。
两组用药后第14天临床疗效的比较用药后14 d，治疗组基本痊愈2例，显著进步10例，进步16例，无变化1例，恶化1例，临床有效率达93.3%；对照组基本痊愈1例，显著进步12例，进步8例，无变化7例，恶化2例，临床有效率为70%。治疗组疗效明显优于对照组，P=0.042<0.05，差异有统计学意义。表明右旋糖酐铁40葡萄糖+尤瑞克林比右旋糖酐铁40葡萄糖+胞磷胆碱治疗效果佳。
CWI是根据脑缺血部位的诊断，目前可依据神经影像学模板判断梗死部位，是相邻较大的2条或2条以上动脉供血区边缘带之间的脑梗死，传统上可分为IWI、EWI和混合型。典型MRI表现可见 (图1～3) ：IWI指累及深穿支动脉供血区和表面脑膜血管网穿支动脉供血区的交界处，位于侧脑室旁或者略高水平白质内，又分为融合型和部分型，融合型IWI(confluent internal watershed infarction，CIWI) 表现为侧脑室旁内分水岭区大片融合的病灶；而部分型IWI (partial internal watershed infarction，PIWI)表现为侧脑室旁内分水岭区小块不连续病灶，多发PIWI可表现呈串珠样。EWI指累及大脑前动脉、大脑中动脉与大脑后动脉皮质支供血区之间的边缘地带，病灶呈楔形，尖端向着侧脑室，底部向着软脑膜。
CWI与颅内外动脉狭窄明显相关，可能与严重狭窄伴随血液动力学障碍或斑块炎症继发微栓塞有关。Bogousslavsky等在1986年报道在单侧CWI患者中75%患有严重颈内动脉(ICA) 狭窄或闭塞，由此可见颅内、外主要脑动脉狭窄或闭塞是CWI最重要的原因之一。而本研究提示CWI伴有颅内外血管狭窄的病例有53/60例 (88.3%) ，尤以IWI伴颅内外血管狭窄为多，达96.2% (25/26例) ；而EWI伴颅内外血管狭窄达10/14例 (71.4%) ；混合型患者中伴有颅内外动脉狭窄达18/20例 (90.0%) 。
因此，可以认为大部分CWI患者的病因学分型属于大动脉粥样硬化型脑卒中，尤其是IWI及混合型。在尚未来得及进行血管评估的急性脑卒中患者，临床可以根据梗死部位如果在分水岭区，则可按大动脉粥样硬化型脑卒中治疗原则进行处理。但仍有小部分CWI患者不属于此型。
Momjian-Mayor等研究表明CWI是低脑灌注和微栓塞共同作用的结果。国外大样本临床研究表明，颈动脉狭窄同侧发生缺血性脑卒中事件的概率为90%～95%，并且容易发生进展性脑卒中。本组患者中，在发病72h内病程呈进展性发展的有14/60例 (23.3%) ，虽然大多为在院外进展而后入本院，但是患者在发病后自行口服降压药及明显的颅内外动脉狭窄肯定相关。因此，如何防止病情进展是非常重要的问题。
尤瑞克林是从人尿中提取，其主要成分为糖蛋白-人尿激肽原酶。Nagano等(1993) 报道人尿激肽原酶能改善脑梗死兔子模型的脑葡萄糖代谢，并能使脑梗死病灶面积减小。目前，体外及动物实验均已证实，其可通过KK系统选择性扩张脑部细微动脉，增加缺血区血液灌注，促进缺血部位的微血管新生和侧支循环的形成，减轻神经细胞损伤、促进内源性神经再生，从而加速神经功能的恢复，降低梗死面积扩展、改善葡萄糖代谢。尤瑞克林自上市以来，临床研究均表明对急性期脑梗死疗效较佳，但单纯用于CWI治疗尚无报道。
本研究表明 (图1、2) CWI患者大脑中动脉的分支明显减少，但梗死面积显然与血管病变不一致，这说明动脉的狭窄是慢性结果，在此基础上肯定有侧支循环的建立，快速打开这些侧支循环就可以抢救脑细胞，尤瑞克林的作用机制提示了它的疗效。
本研究中，尤瑞克林治疗组与对照组治疗前后的NIHSS评分不管是在7 d还是14 d均明显增加，治疗前后对比均差异有统计学意义 (P<0.001) ，这说明右旋糖酐铁40葡萄糖+胞磷胆碱和右旋糖酐铁40葡萄糖+尤瑞克林对CWI治疗均有效，与侯立维等报道右旋糖酐铁40葡萄糖注射液的扩容和稀释作用对CWI的治疗有效一致。本研究两组治疗前后NIHSS评分的差值比较P<0.05，用药14 d后治疗组的临床有效率达93.3%，明显高于对照组，为70% (P<0.05) ，说明右旋糖酐铁40葡萄糖+尤瑞克林治疗效果比右旋糖酐铁40葡萄糖+胞磷胆碱更佳，也提示尤瑞克林确实可通过多重机制提高脑梗死区域的再灌注，改善患者预后，与Ⅲ期临床试验结果一致。
本研究认为右旋糖酐铁40葡萄糖的扩容、稀释治疗对CWI的治疗有效，但如果加上尤瑞克林的扩张脑部细微动脉、增加缺血区血液灌注、促进缺血部位的微血管新生和侧支循环的形成，可减轻神经细胞损伤，促进内源性神经再生作用，疗效会更佳，可明显增加NIHSS评分。
综上所述，可以认为绝大部分CWI患者的病因学分型属于大动脉粥样硬化型脑卒中，尤其是IWI及混合型CWI。而在CWI急性期治疗中，在给予缺血性脑卒中基本治疗的情况下，再予以尤瑞克林是一种更加优化的治疗方案。