原发性干燥综合征合并类固醇激素反应性慢性淋巴细胞性炎症伴脑桥血管周围强化综合征一例

原发性干燥综合征（primary Sjogren′s syndrome，pSS）为一种慢性自身免疫性疾病，其主要以外分泌腺如唾液腺、泪腺的局部淋巴细胞和巨细胞浸润为主。临床上除有外分泌腺受损外，还可累及包括中枢神经系统在内的全身各个系统。类固醇激素反应性慢性淋巴细胞性炎症伴脑桥血管周围强化症（chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascularenhancement responsive to steroids，CLIPPERS）即CLIPPERS综合征，由Pittock等于2010年首次报道，之后国内外相关的报道陆续增多，但pSS合并CLIPPERS综合征未见报道，现将本科收治的1例pSS合并CLIPPERS综合征患者的临床资料报道如下，供临床参考。

临床资料

患者女性，50岁，因“颜面部麻木，行走不稳3个月，加重2d” 于2016年6月14日收入我科。患者于2015年11月5日因“间断发热1年”就诊于郑州大学第一附属医院，完善相关检查，结果示：抗干燥综合征B抗体弱阳性（±），抗Ro52抗体强阳性（+++），抗Ro60抗体强阳性（+++），唇腺活体组织检查（下唇）提示涎腺组织慢性增生，结合患者口干、眼干症状，诊断为“干燥综合征”明确，给予泼尼松片、羟氯喹片、阿法骨化醇软胶囊等治疗后患者症状好转。出院后自行服用“阿法骨化醇软胶囊、硫酸羟氯喹片、泼尼松片” 治疗。患者有“甲状腺功能减退” 病史2年余，自行服用“左甲状腺素钠片”，有双下肢水肿病史1年余，自行服用“氢氯噻嗪片25mg/d，螺内酯片20mg/d” 治疗。患者平素处于焦虑状态，偶有心慌不适，口服“美托洛尔片12.5mg每天2次”治疗。入院前3个月患者无明显诱因出现颜面部麻木不适，双眼向右注视视物重影，伴头晕、行走不稳，病程中患者无发热，无四肢抽搐，无吞咽困难及饮水呛咳等不适。外院给予药物治疗（具体不详），效果欠佳，入院前2d自觉上述症状明显加重，遂来我科就诊。 体检：全身浅表淋巴结未触及肿大，未见皮疹，未见龋齿、口腔黏膜溃疡，无腮腺肿大。神经系统体检：意识清楚，言语流利，双瞳孔等大等圆，直径约3.0ｍｍ，对光反射灵敏，双眼向右视时复视，双眼水平及垂直震颤，余脑神经检查无异常，双上肢肌力V级，双下肢肌力IV级，四肢肌张力正常，四肢腱反射（++），病理征未引出，感觉无异常，双侧指鼻试验欠稳准，双侧跟膝胫试验辨距不良，下滑不稳准，闭目难立征阳性，脑膜刺激征阴性。入院后完善头颅核磁共振检查示：（1）延髓背侧、脑桥背侧、双侧桥臂及小脑异常信号；（2）双侧侧脑室后角旁、体部旁脑白质脱髓鞘。头颅核磁共振增强扫描示：（1）延髓背侧、脑桥背侧、双侧桥臂及小脑多发异常强化灶；（2）双侧侧脑室后角旁、体部旁脑白质脱髓鞘。头颅MRA未见明显异常。具体影像学结果详见图1。腰椎穿刺示压力150mmH2O（1mmH2O=0.0098kPa），化验脑脊液常规、生化未见异常，脑脊液涂片检查未发现抗酸杆菌，脑脊液革兰染色未见细菌，墨汁染色未见隐球菌，寡克隆区带阴性，抗水通道蛋白-4抗体阴性。血管炎三项（抗髓过氧化酶、蛋白酶3和肾小球基底膜）指标未见异常。脑电图检查未见异常，为正常脑地形图。事件相关电位P300未见异常，脑干诱发电位未见异常。颈部血管彩超示：双侧颈动脉内中膜增厚并粥样斑块形成，右侧锁骨下动脉粥样斑块形成。头颅TCD示：各动脉血流速度正常，脑动脉硬化。心脏彩超示：三尖瓣少量反流，左心室舒张功能减低。双下肢血管彩超示：双下肢动脉内中膜增厚并粥样斑块形成。完善胸部CT示：（1）双肺间质性病变并散在感染；（2）左肺底局部胸膜增厚；（3）部分胸椎骨质密度增高，陈旧压缩性骨折。心电图示：窦性心律，正常心电图。完善肿瘤因子12项检测未见异常，C反应蛋白9.7mg/L，超敏C反应蛋白 18.6mg/L，红细胞沉降率31mm/h。血液化验结果示：白细胞计数7.3×10^9/L，淋巴细胞比率27.9％，单核细胞百分比4％，中性粒细胞百分比64.6％，红细胞 3.71×10^12/L，血红蛋白112g/L，血小板计数230×10^9/L。肝功能指标示：总蛋白52.2g/L，白蛋白29.1g/L，化验血凝、糖化血红蛋白、电解质、肾功能、血脂、血同型半胱氨酸、尿常规、维生素B12水平均未见明显异常。患者pSS诊断明确，头颅磁共振为支持CLIPPERS诊断，考虑患者为pSS合并CLIPPERS，住院期间继续给以硫酸羟氯喹片0.2g每日2次、泼尼松片10mg每日3次抗炎治疗，2个月电话随诊，患者症状基本消失。

讨论

pSS常表现为累及泪腺、唾液腺等外分泌腺体为主的慢性炎症，多继发或并发 Graves′s病等多种自身免疫病。关于pSS合并周围神经系统病变的发生率，国内外报道相对一致，但关于合并中枢神经系统损害（central nervous system in Sjoegren syndrome，CNS-SS）的发生率报道却不尽相同，国外关于CNS-SS的大规模调查结果认为其发生率小于1％，但也有调查发现其发生率可高达60％。CNS-SS，Pillemer等报道称CNS-SS女性患者所占比例约为96.2％，pSS并发神经病变的男女比例为3.8:31.0。Morreale等在研究中纳入的pSS患者的平均年龄为54.5岁，症状均累及中枢神经系统，发病年龄晚于未累及中枢神经系统的pSS患者。pSS的神经系统病变包括中枢神经系统受累和外周神经系统受累。有学者将神经系统受累的pSS分为癫痫型、偏瘫型、多发硬化型、精神障碍型、偏盲型、脑神经病变型和周围神经型7个类型，各种类型可重叠出现，有反复发作、多灶性等特点。CNS-SS的临床表现复杂多样，主要症状有头痛、头晕、认知障碍、感觉障碍、运动障碍、精神异常、偏瘫、共济失调等，以痴呆最为常见。pSS亦可影响多处神经生理功能区域，包括认知、情绪和睡眠等。本例患者为50岁女性，根据干燥综合征国际诊断（分类）标准（2002年修订），干燥综合征诊断明确，且与上述流行病学报道结果基本相符。

CLIPPERS综合征是一种在脑桥、中脑及小脑血管周围以淋巴细胞浸润为主、对类固醇激素治疗有效的中枢神经系统慢性炎性疾病。以步态性共济失调、复视、感觉障碍和构音障碍为主要特征性临床表现，头颅MRI增强扫描检查显示以脑桥、中脑及小脑结节状或“胡椒粉”样高信号病灶为主。应用大剂量糖皮质激素静脉冲击治疗并长期维持免疫抑制治疗能较好控制病情，且影像学表现会伴随临床症状的缓解而改善。CLIPPERS综合征特征性的影像学表现为增强MRI显示以脑桥为主的病灶呈现“胡椒粉”样斑点状或曲线状对比强化，延髓、小脑中脚、小脑半球、中脑、基底节、丘脑、大脑白质、脊髓亦可累及。通常距离脑桥越远，病灶数目越少、体积也越小。强化病灶于T2加权像上呈现相应的斑片状非特异性高信号。目前公认的CLIPPERS的诊断要点为：（1）临床表现：亚急性起病，有逐渐进展的共济失调、构音障碍、复视等相应受累神经位置功能缺失症状。（2）影像学特点：脑干、小脑、大脑半球或脊髓出现斑片状或点线样病灶，呈“胡椒粉”样。T2、FLAIR和DWI上呈高信号，增强后有明显强化。（3）类固醇激素治疗有效：类固醇激素治疗后有迅速和显著的临床和影像学改善。（4）病理检查：血管周围大量淋巴细胞浸润，以CD3+和（或）CD4+T淋巴细胞浸润为主，可合并CD68+组织浸润。本例患者的影像学表现符合CLIPPERS的上述特点，表现为双侧脑桥桥臂及小脑对称性病变，病灶强化呈现典型的“胡椒粉” 样斑点状强化。结合上述标准，本例患者符合CLIPPERS的诊断。 当然目前公认对CLIPPERS的诊断应在排除其他疾病的基础上，当出现以下情况时，需考虑其他诊断：（1）在治疗初始及维持治疗中出现对糖皮质激素治疗无反应；（2）出现不常见的全身系统性症状，如发热、关节炎、葡萄膜炎、干燥综合征表现、淋巴结肿大等；（3）MRI未出现上述特征改变，如出现脑桥病变的坏死和（或）占位效应可能指向中枢神经系统肿瘤的诊断；（4）脑脊液检查示白细胞明显增多（＞100×10^6/L）或发现肿瘤细胞。本例患者以干燥综合征首发，约1年半后出现共济失调、复视等相应受累神经位置功能缺失的症状，头颅磁共振结果如图1所示，双侧脑桥桥臂及小脑近似对称性，呈“胡椒粉”样斑点状强化病灶，考虑为pSS合并CLIPPERS。本例患者的临床资料进一步丰富了pSS及CLIPPERS的表现谱，为临床工作者对pSS和CLIPPERS发病机制的认识提供了更多参考。

Yerdelen等报道称pSS患者亦可出现小脑脑干受累，且患者的干燥症状可不明显，MRI偶可出现脑桥、小脑、中脑“胡椒粉”样斑点状强化病灶。Simon等发现，某些CLIPPERS综合征患者的外分泌腺亦可出现亚临床性受累。Massara等报道称pSS可使得肺部受累，CLIPPERS伴肺间质病变亦有报道。因此，CLIPPERS与pSS是否存在相关性仍有待大宗病例研究及长期随访来进一步证实。

pSS表现形式各异，临床上除有眼干、口干等外分泌腺症状外，神经系统损害与CLIPPERS临床表现有很多相似之处，如共济失调、构音障碍、复视等，两者均可出现肺部损害。因此，它们究竟是2个独立的疾病实体还是一种具有异质性病因的综合征，仍有待进一步研究。 神经科医师如能了解和认识其典型表现，将有助于尽早给予患者恰当合理的治疗，尽可能地减少永久性的神经功能缺损，从而使患者获益。