三例皮层下梗死伴白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病的临床表现并文献复习
皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传脑动脉病(CADASIL)，是第19号染色体上Notch3基因突变导致的遗传病。临床上主要以反复皮质下缺血性脑血管发作、进行性认知功能障碍、先兆型偏头痛为主要特征。诊断的金标准是电子显微镜检查发现在小动脉平滑肌细胞表面有嗜锇性颗粒状致密沉积物(GOM)及Notch3基因检查发现突变。本文分析我院于2012年2月至2014年6月期间收治的3例基因检测诊断CADASIL患者的临床表现及MRI特点，探讨CADASIL患者MRI的特征以及对疾病的诊断价值。
1资料与方法
1.1一般资料
3例患者，其中男性2例，女性1例，年龄39~57岁。临床表现中以头痛起病者2例，其中1例为典型偏头痛样发作；记忆力下降3例；其他伴随临床表现症状有言语不清1例，肢体无力、麻木1例，头晕2例。其中2例有阳性家族史。
1.2方法
3例患者均行血尿便常规、血糖、血压、血脂、同型半胱氨酸、肝功能、肾功能和电解质检查，心电图、心脏超声，MMSE量表评测，头颅MRI的T1WI、T2WI和FLAIR序列检查及外周血Notch3基因检测，其中2例患者还接受了心理测评。
2结果
2.1一般检查
3例患者血尿便常规、血糖、血压、血脂、肝功能、肾功能和电解质检查均正常，1例同型半胱氨酸为18.9μmol/L(正常范围：4.4~15.4μmol/L)，稍有升高。心电图均正常，1例患者心脏超声提示左室舒张功能轻度受损。MMSE量表评分22~25分，提示3例均存在认知功能减退。2例心理测评存在焦虑和抑郁状态。
2.2影像学检查
3例患者头颅MRI显示病灶的分布情况见表1。病例1、2、3患者头颅核磁分别见图1、2、3。
表1影像学病灶分布特点
图1病例1的头颅MRI及MRA
注：A，T2WI横轴位显示双侧额叶、基底节、外囊多发性腔隙性脑梗死，右侧放射冠区梗死软化灶；B，T2FLAIR矢状位显示胼胝体体部全层受累，呈高信号；C，右侧中脑腔隙性脑梗死；D，MRA检查无异常。
图2病例2的头颅MRI及MRA
注：A，T2WI横轴位显示双侧基底节、丘脑及外囊多发腔隙性脑梗死；B，T2FLAIR矢状位显示大脑半球深部白质受累，呈高信号改变；C，T2FLAIR冠状位显示双侧颞叶白质受累呈高信号改变；D，MRA检查无异常。
图3病例3的头颅MRI及MRA
注：A，T2WI横轴位显示双侧丘脑、基底节、外囊多发腔隙性脑梗死；B，T2WI矢状位显示额、顶部白质疏松，胼胝体体部梗死灶；C，T2WI横轴位可见双侧颞极区典型的对称白质融合高信号改变(O’Sullivin征)；D，MRA：双侧大脑中动脉畸形，双侧大脑中动脉及后动脉多处狭窄。
2.3基因检查
3例患者均有Notch3基因外显子4位点突变。病例1和病例2均第4号外显子检出Arg169Cys突变；病例3第4号外显子检出Arg133Cys突变。
3讨论
3.1临床表现
CADASIL目前被认为是一种中年起病的、非动脉硬化性、非淀粉样变的常染色体显性遗传性脑血管病，具有家族遗传性。研究报道[1]CADASIL的早期临床表现为先兆型偏头痛，国外研究显示头痛发生率约占40%，与CADASIL之间有密切关系[2]，并有研究认为头痛是CADASIL等遗传性脑小血管病的重要诊断条件[3]，但部分国内学者认为头痛并非为CADASIL的特征[4]。CADASIL最常见的临床表现为反复的短暂脑缺血发作和缺血性卒中，进行性或阶梯样发展的认知精神障碍是CADASIL第二大常见临床表现，少数患者可出现癫痫、脑出血及昏迷。CADASIL的自然病程多为30岁出现先兆型偏头痛发作，10~30年后出现首次卒中，随后逐渐出现认知精神障碍，病程持续20~30年[5]，平均死亡年龄约为60岁。本组3例患者中2例有明确家族遗传史，均为中年起病，病程及反复皮层下缺血、进行性认知功能及精神障碍也符合CADASIL的经典临床表现，但本组中仅有1例以典型偏头痛起病，与国外报道存在差异，而与国内报道相符，这需在将来进一步收集样本量，进行分析和总结。需注意CADASIL还有一重要的临床特点：缺乏常见的脑血管病高危因素[6]，如高脂血症、高血压病、糖尿病、房颤及大量吸烟史等，通过常规辅助检查本组患者已除外上述常见高危因素，为诊断该病起重要提示作用，但有1例同型半胱氨酸升高，提示该病并非不能有动脉粥样硬化的高危因素同时存在。
3.2影像学表现
CADASIL为全身性穿支小动脉病，头颅MRI表现为皮层下多发腔隙性梗死以及深部脑白质疏松，部分患者有微出血改变，与长期高血压所引起的皮层下缺血改变相似。早期以脑室周围白质及半卵圆中心散在的点状、结节状、斑片状长T2信号为主，多灶性改变的表现类似多发性硬化或颅内原发性的血管炎，但与之不同之处是CADASIL丘脑及基底节也有受累的表现，随着疾病发展，病变逐渐扩散至外囊及颞叶的前部，并对称融合成片状，在晚期出现类似脑白质营养不良的弥漫性损害。本组3例患者均有腔隙性梗死，双侧大脑半球白质广泛长T2异常信号，且基本对称，病灶主要以丘脑、基底节区为主，其次是外囊、胼胝体，中脑及颞极等部位也有受累，其他动脉病变导致的缺血性脑血管病极少见外囊和胼胝体的损害，故此对诊断CADASIL的敏感性和特异性较高[7]，中-重度颞叶前部白质受累也对CADASIL有很高的敏感性和特异性，分别可达89%和86%[7]。本组3例均出现外囊梗死，2例出现胼胝体梗死，1例中脑受累，1例出现双侧颞极损害，符合CADASIL特征性影像学表现。值得关注的是，在这3例患者中仅1例出现双侧颞极损害，提示头颅MRI无该部位异常并不能除外CADASIL。另有研究表明约半数的CADASIL患者有脑干损害，其中脑桥为最常见受累部位[8]，本组患者中有1例脑干受累，但病灶位于中脑，与报道不相符，考虑与本组纳入的病例数较少有关。
CADASIL患者从先兆型偏头痛发病到出现卒中或认知障碍，可以有长达数十年的时间，临床早期无法选择遗传学检测。故把头颅MRI检查作为CADASIL首选的筛查手段具有较高价值，正确认识其影像征象，结合家族史，除外皮质下动脉硬化性脑病、多发性硬化及线粒体脑病等其他白质病变，有选择性的行基因检测，既可避免滥用遗传学检测，又可减少该疾病的漏诊率。
参考文献（略）