结节性硬化症3例

病例1,男,34岁。主因间断抽搐25年,加重1年于2015年1月26日入院。患者于25年前睡觉时突然出现意识丧失,全身肌肉痉挛,双手不自主指划,口吐白沫,牙关紧咬,双眼向一侧凝视,症状约持续5~10min缓解,有时大小便失禁,约半小时后意识恢复,伴有全身无力,不能回忆起发病时的情况,于当地诊所行背部“埋线”及药物治疗。此后曾间断发作抽搐,症状与前类似,于7年前就诊于某院,查头颅MRI回报考虑脑囊虫病。查血尿便常规、生化全项、脑脊液生化常规均正常,血脑脊液囊虫试验阴性。诊断:(1)脑囊虫病;(2)继发性癫痫(强直—阵挛发作)。给予抗癫痫、脱水、抗炎驱虫片综合治疗,症状好转出院。出院后仍坚持口服丙戊酸钠,症状控制不佳。4年前再次发作癫痫,频率较前频繁,查头颅CT及MRI提示颅内多发结节,考虑结节硬化。诊断:(1)结节性硬化;(2)继发性癫痫。给予抗癫痫治疗,症状好转出院。近1年症状发作频繁,1年内发作3次,为进一步诊治入院。查体:颈后、腋下、大腿内侧可见多发乳头状突起,枕后部4cm×2cm肿物,神经系统查体:记忆力、计算力减退,定向力可,余未见异常。心肺腹(-)。辅助检查:血尿便常规、生化全项未见异常,同型半胱氨酸37μmol/L。头MRI(见图1):双侧大脑半球皮层及皮层下可见多发条片状T2高信号影,T1WI未见明确显示。双侧侧脑室体部边缘不光整,似可见结节样突起,考虑结节性硬化。心脏彩超示三尖瓣少量反流。肾脏彩超未见异常。肝胆胰脾超声:肝内稍高回声结节(血管瘤?)肝内低回声结节(血管瘤?)。脑电图:未见到棘、尖波;脑地形图:δ、θ频段能量值增高,轻度异常脑地形图。诊断:(1)颅内多发结节、结节性硬化;(2)继发性癫痫;(3)脂肪瘤、皮脂腺瘤。给予抗癫痫药物治疗。

病例2,男,1岁。主因发作性点头9个月于2015年8月16日入院。患儿于9月前无明显诱因突然发病,发作表现为点头,成串发作,每串10~20下,每天发作3串左右,有时数天不发作,于近1个月来发作较前频繁,每天可发作2~3串,就诊于当地医院,头颅CT显示双侧脑室钙化斑;视频脑电图显示双顶枕、双中后颞较多棘慢波、尖慢波、多棘慢波发放;头颅磁共振显示脑内多发异常信号影,考虑结节性硬化可能,服用中药治疗,服药后无效,出现智力运动发育倒退,为进一步诊治入院。查体:躯干可见散在小片状牛奶咖啡样斑,智力运动发育落后,余神经系统查体未见异常。心肺腹(-)。阳性家族史:患儿父亲患“癫痫,面部皮脂腺瘤”,曾查头颅CT显示“侧脑室钙化斑”。辅助检查:血、生化全项未见明显异常。视频脑电示间歇期:(1)双侧颞区(M1、T4、T3、T5、M2、T6)、右颞(T4、T6)可见大量高波幅棘慢波同步或非同步发放;(2)少量广泛性高波幅多棘慢波短程爆发。监测到清醒期4次痉挛发作,临床表现为点头伴双上肢屈曲;EEG为广泛性1.5~2.5Hz慢波复合低中波幅快波。诊断:(1)结节硬化症;(2)症状性癫痫。给予抗癫痫药物治疗。

病例3,男,14岁。主因脾气暴躁、打骂人10个月,情绪低落1周于2015年10月25日入院。患者10个月前无明显原因出现情绪容易不稳,烦躁易怒,脾气暴躁,易冲动,打骂父母,摔打东西,入睡难。1周前骨折后出现情绪低落,严重影响正常生活,入我院心理科。查体:鼻部及面颊部可见皮脂腺瘤呈蝶形分布,右额可见直径2cm左右圆形咖啡色样斑。躯干、四肢可见多处色素脱失斑及皮下结节。神经系统查体未见异常。心肺腹(-)。专科查体:情绪低落,情绪不稳,急躁易怒,面部表情紧张,理解力正常,思维逻辑可,未诱发幻觉妄想。自知力完整,定向力存在。既往12年前在北京某院诊断为结节性硬化症,1周前因肢体抽搐发作2次就诊,诊断为症状性癫痫,结节性硬化,口服丙戊酸钠缓释片治疗。家族中无类似疾病发生。辅助检查:血尿常规、生化、甲功未见异常。心率变异性分析:功能年龄21岁,较低的生理压力,较高的心理压力。植物神经功能测定:LF/HF:1.08。EPQ:未见明显异常。SAS:无焦虑症状。SDS:中至重度抑郁。头MRI+增强(见图2)符合结节性硬化表现。诊断:(1)脑器质性疾病所致的精神障碍;(2)结节性硬化;(3)症状性癫痫。给予心理疏导、镇静安神、抗癫痫、抗抑郁等对症治疗。

讨论

结节性硬化症(tuberoussclerosiscomplex,TSC)又称Bour-neville病,是临床上较少见的常染色体显性遗传神经皮肤征,其发病率为1/6000~1/10000,其中2/3的病例为散发型[1],与种族、性别无关。最典型的临床症状为癫痫、智力低下和面部皮脂腺瘤,又被称作Vogt三联征,其发生率小于30%~40%。

在临床中,结节性硬化症通常累及多个系统,90%的患者均会发生癫痫,多数作为首发症状就诊,将近90%患者伴有皮肤损害,70%~90%有肾脏的异常,50%伴有视网膜错构瘤。在本文中讨论的3例患者虽入院主诉各不相同,但在患者的病程中均伴有癫痫的发作,发作类型主要有复杂部分发作、强直—阵挛发作、新生儿痉挛及肌阵挛发作等[2],有的甚至表现为难治性癫痫。此外,3例患者均有典型的皮肤损害:例1主要表现为多发的皮脂腺瘤。例2主要为牛奶咖啡样斑。例3表现为皮脂腺瘤呈蝶形分布、圆形咖啡色样斑、色素脱失斑及皮下结节。以上均为特征性的皮损,有的患者还表现为甲床下的纤维瘤和鲨鱼皮斑等。另外,3例患者并无典型的Vogt三联征,各有特点,例1患者肝脏可能已受累伴有计算力下降,例2幼年期即起病,并且伴有智能的减退,例3患者的精神症状较突出。

图1头颅MRI:可见双侧大脑半球皮层及皮层下可见多发条片状T2WI及FLAIR高信号影(图A、C箭头所示)及双侧侧脑室体部边缘不光整,似可见结节样突起(图B箭头所示)。

目前关于结节性硬化症的诊断,多根据2012年国际结节性硬化症共识大会制定的诊疗指南,其中包括主要临床特征11项,次要特征9项,上述3例患者符合诊断标准,诊断明确。除此之外,随着影像学的发展,CT和MRI对于其诊断具有一定的价值,如CT发现颅内钙化灶及室管膜下结节(例2),结合常染色体显性遗传家族史,可以确诊[3]。MRI多表现为皮质、皮质下、白质、室管膜下结节(例3,例1),其中室管膜下结节是MRI诊断结节性硬化的特征性表现[4]。对室管膜下钙化结节的观察MRI不如CT,但对未钙化结节的显像要优于CT,主要表现为T1WI、T2WI等信号,两侧脑室壁呈波浪状,有小结节状病灶突入脑室内(见图3)。此外,相关基因的检测也用于本病的诊断。

图3典型的室管膜下结节:两侧脑室壁呈波浪状,有小结节状病灶突入脑室内

就目前来说,结节性硬化症缺乏特异性的治疗方法。本文介绍的3例患者也仅局限于控制癫痫发作,调节情绪改善智能等对症治疗,尚无满意方法,因此病情反复发作。近期,随着对结节性硬化症发病机制的进一步认识,发现哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂可改善疾病的预后。有研究显示,连续使用mTOR抑制剂———雷帕霉素和依维莫司1年可使结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞瘤(SEGA)患者的肿瘤体积分别缩小65%和55%,同样的,这些药物也可对抗结节性硬化症患者肾血管瘤、面部血管纤维瘤和肺的淋巴管肌瘤病[5]。伴随着这些令人兴奋的消息,雷帕霉素、依维莫司已成功地进入临床试验,开始治疗SEGA和肾血管瘤,改善与结节性硬化症相关的顽固性癫痫、神经认识表现和面部血管纤维瘤,并且得到许多欧美国家监管部门的批准[6],为我国家TSC的治疗提供了新的思路。

总之,由于本病在临床中发病率尚低,易造成误诊漏诊,文中病例1就曾被诊断为脑囊虫病,因此对癫痫反复发作、有特殊皮损、多脏器损害的患者,应注意询问其家族史及CT/MRI的检查,高度注意本病的发生,一旦诊断明确,根据患者的自身条件,给予合适的治疗方案,包括药物及手术的治疗。

参考文献(略)

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