胶质肉瘤5例临床病理分析
胶质肉瘤 (gliosarcoma,GS) 是胶质母细胞瘤的亚型, 由Strobe于1895年首次提出, 具有胶质和间叶双向分化。与胶质母细胞瘤相比, GS更易远处转移。本文回顾分析陆军总医院活检及会诊的GS病例5例, 并结合文献讨论其临床病理特点。
1 材料与方法
1.1 材料
收集陆军总医院病理科2008-01—2016-10间活检及会诊的中枢神经系统GS病例5例, 并复习患者的临床资料。5例中男性1例, 女性4例;年龄47~62岁, 中位年龄58岁, 平均年龄55岁;同期我院收治胶质母细胞瘤患者198例, 约占2.5%。5例GS患者中, 4例为原发病例, 发病症状主要为行为改变、头晕、头痛及呕吐等;1例位于左侧额叶, 1例位于左侧颞叶,1例位于左侧颞顶枕叶, 1例位于左侧顶叶。1例为复发病例, 3年前患者在当地医院行左侧额颞叶“胶质肉瘤”切除术, 现肿瘤复发并脑脊液播散。5例MRI结果类似, 均显示等T2等T1的囊实性占位病变, 瘤周水肿, 呈环形或花边状不均匀异常强化 (图1) 。
1.2 方法
手术切除标本, 4%中性甲醛固定, 常规HE染色, 显微镜观察。分别进行免疫组化染色及网织纤维染色。免疫组化采用Max Vision两步法。一抗选用GFAP (EP13) 、IDH1 R132H (H09) 、Ki-67 (MIB-1) 、Oligo-2 (EP112) 、EGFR (EP11) 、p16 (16P04/JC2) 和MGMT (UMAB56) , 抗体及检测试剂盒、网织纤维染色试剂盒均购自北京中杉金桥生物技术有限公司。按说明书进行操作。
2 结果
2.1 巨检
5例送检标本为灰白色破碎组织, 最大直径1~7 cm;切面灰白或灰黄色。
2.2 镜检
5例均以肉瘤成分为主 (>50%) , 未见以胶质母细胞瘤成分为主的病例 (图2) 。其中4例肉瘤成分主要为纤维肉瘤, 梭形细胞密集排列, 异型性明显, 核分裂象易见, 1例肉瘤成分有骨组织分化 (图3) 。胶质成分呈多灶片状散布于肉瘤成分中, 组织学分级高。
2.3 免疫组化及特染
Ki-67阳性指数10%~60%, 胶质成分GFAP (图4) 和Oligo-2 (图5) (+) , IDH-1 (-) 。p16染色, 1例 (>90%) (图6) 和2例 (10%) (+) , 2例(-) 。EGFR染色, 3例肉瘤成分强 (+) (图7) 、胶质成分 (弱+/-) ;2例胶质成分 (+) , 肉瘤成分弱 (+) 。MGMT染色, 1例肉瘤成分强 (+) (>90%) (图8) , 胶质成分 (+) (3%) ;4例胶质成分 (+) (5%) , 肉瘤成分 (-) 。网织纤维染色, 5例均肉瘤成分 (+) , 胶质成分 (-) (图9) 。
3 讨论
WHO (2016) 中枢神经系统肿瘤分类中, 胶质肉瘤是IDH野生型胶质母细胞瘤的一种亚型, 其形态学特点是双相型组织结构, 同时伴胶质和肉瘤样分化[1]。
GS约占胶质母细胞瘤的2%, 有最高8%的报道[2]。胶质肉瘤发病年龄11~84岁, 40~60岁高发, 中位年龄52岁, 极少数病例可发生于儿童;男性多于女性,男女之比为1.8∶1。GS多发生于大脑半球, 由多到少依次为颞、额、顶、枕叶, 还可累及脑室及胼胝体, 有时与大脑镰或硬脑膜关系密切, 少见于后颅凹和脊髓[3]。GS的临床症状与一般颅内占位相似, 主要表现为癫 、局灶性神经功能缺失、头晕、颅内高压症状 (头痛、恶心、呕吐、视神经乳头水肿等) 、肢体偏瘫、意识障碍、抽搐、性格改变等。本组病例的发病年龄、临床症状等与文献报道相仿,但女性患者偏多 (4/5) , 且病变均位于左侧大脑半球。影像学示GS的肉瘤成分为界限清楚的包块, 与脑膜瘤相似, 胶质成分则类似胶质母细胞瘤[4]。MRI表现为不均匀团块状异常信号, T1相为不均匀稍低信号或等信号, T2相为以稍高或等信号为主的混杂信号。GS多为囊实性, 实性区往往强化明显, 而囊性区无强化;部分肿瘤为环状强化, 可见强化的附壁结节。
3.1 诊断
GS同时具有胶质和肉瘤两种成分。胶质成分往往来自星形细胞瘤或间变型星形细胞瘤, 多数情况下表现为胶质母细胞瘤, 偶尔也可来自室管膜瘤或少突胶质细胞瘤。少数病例胶质成分出现上皮分化, 呈现腺样结构或鳞化特征。肉瘤区域通常为梭形细胞密集束状排列, 细胞核有不典型性, 核分裂象多并有坏死, 类似纤维肉瘤。偶尔肉瘤的多形性很明显。肉瘤成分还可以出现多向分化, 表现为血管肉瘤、横纹肌肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤, 甚至骨肉瘤、软骨肉瘤或脂肪肉瘤。
近年来, 有报道将继往有胶质母细胞瘤或其他脑肿瘤病史的GS病例, 均归为继发性GS[5]。有报道1例星形细胞瘤 (WHOⅡ级) , 未经放疗, 3年后继发GS, 其中继发瘤附加了更多基因改变, 尤其是肉瘤成分更加明显[6]。Romeike等[7]报道了1例继发于间变型星形细胞瘤的GS, 并发现IDH-l和p53发生了改变。原发性与继发性胶质母细胞瘤形态上并无差异, 研究证实两者通过不同的遗传学途径发病, 是两种独立的疾病。原发性和继发性GS形态上也无法区别, 是否与胶质母细胞瘤类似或属于两种独立的疾病, 这些还需要积累病例深入研究。
GS中胶质与肉瘤成分比例不同, Salvati等[8]根据肉瘤成分所占比例可将GS分为3种亚型:肉瘤成分>50%为肉瘤为主型, <25%为胶质母细胞瘤为主型, 介于25%与50%之间为混合型;并认为肉瘤为主型的生存期略长于以胶质母细胞瘤为主型。本组5例均为肉瘤为主型。但上述3种类型是否确实具有预后或临床指导意义还需观察。
组织化学和免疫组化有助于区分胶质与肉瘤两种成分。Masson三色染色显示肉瘤区域内胶原沉积, 而网织纤维染色显示肉瘤区域网状纤维丰富, 围绕单个瘤细胞分布, 胶质区域阴性。肉瘤成分GFAP或Oligo-2阴性, 阳性细胞则见于胶质成分。霍真等[9]认为, 根据胶质和肉瘤两种成分混合方式的不同, 可将GS分为两种类型:一种是肉瘤成分把胶质分割成地图状, 易于识别;另一种是两种成分交织混合,光镜下难于区别。本组病例均属于后者。此时, 网织纤维染色可以辅助识别两种成分。
图1：头部MRI检查示矢状位增强T1WI显示, 病灶呈环形及花边样不均匀强化
图2：胶质肉瘤中, 胶质成分呈岛屿状散布于肉瘤成分中, 肉瘤细胞梭形, 密集排列
图3：胶质肉瘤中, 胶质成分呈片状不规则分布, 周围有密集排列的梭形肉瘤细胞, 有骨组织分化
图4：胶质成分GFAP (+)Max Vision法
图5：胶质成分Oligo-2(+) Max Vision法
图6：p16弥漫 (+) Max Vision法
图7：EGFR弥漫 (+)Max Vision法
图8：MGMT弥漫 (+)Max Vision法
图9肉瘤区域 (+) , 胶质区域 (-) 网织纤维染色
3.2 鉴别诊断
GS具有双相结构特点, 需要与下列肿瘤鉴别。
3.2.1 胶质瘤
以胶质母细胞瘤为主型GS, 有时肉瘤成分很少, 可能遗漏而误诊。要注意取材充分, 观察仔细, 必要时还须进行网织纤维染色以帮助鉴别。当胶质瘤侵及脑膜, 纤维母细胞明显增生, 此时即所谓的促纤维增生型胶质瘤, 但与GS相比, 梭形细胞区域恶性特征不明显。当间变型星形细胞瘤或胶质母细胞瘤以梭形细胞为主时, 与GS的肉瘤成分相似, 免疫组化标记GFAP或Oligo-2阳性, 可以鉴别。
3.2.2 间变性脑膜瘤 (WHO III级) 及肉瘤
肉瘤为主型GS, 需要与恶性脑膜瘤或肉瘤鉴别。脑膜瘤或肉瘤起源于脑膜, 且缺乏胶质成分, 影像学、免疫组化及网织纤维染色可助鉴别。
3.2.3 转移癌
GS的胶质区域有时可有上皮分化, 肉瘤区域可误认为肉瘤样癌, 因此需与转移癌鉴别。但转移癌缺乏伴间变特征的胶质成分, 结合全身检查明确原发灶, 辅以免疫组化可以明确。
3.3 分子生物学
GS常携带PTEN突变、p16缺失、TP53突变和CDKN2A缺失, 与IDH野生型胶质母细胞瘤相似。据报道, EGFR扩增率为0~8%, 较胶质母细胞瘤的39%为低[1]。但本组病例中, p16与EGFR表达率似乎较文献报道为高。比较基因组杂交研究显示, GS存在较高频率的7号染色体、X染色体、9q、20q扩增, 和10号染色体、9p、13q缺失[10]。SNAI2、TWIST、MMP2和MMP9常在肉瘤区域表达, 提示肉瘤可能与胶质成分的上皮-间质转化有关[11]。
3.4 组织起源
起初发现GS的肉瘤成分凝血因子F8阳性, 便认为GS是一种碰撞瘤, 肉瘤成分来源于增生血管的恶性转化。现代分子生物学证实, 胶质和肉瘤成分为单克隆起源。比较基因组杂交显示的染色体改变, 在胶质与肉瘤区域非常类似。微阵列比较基因组杂交研究证实, 肉瘤成分来源于胶质, 是胶质成分附加基因改变形成的[12]。
3.5 预后与治疗
GS与经典型胶质母细胞瘤相比, 预后无明显差异。与胶质母细胞瘤易发生颅内播散不同, GS更易发生颅外转移。据报道, 约11%的GS病例发生颅外转移, 其中最易转移至肺和肝[]。尽管有报道转移瘤可同时具有胶质和肉瘤两种成分, 但多数病例转移瘤仅有肉瘤成分, 缺乏胶质成分, 可以推测肉瘤成分较胶质成分更易通过血行播散到颅外[13]。GS预后相关因素包括年龄、性别、病灶切除状况等。年轻、女性患者, 病灶切除干净, 并进行辅助性放疗, 预后相对稍好。GS生存期一般为6.3~11.5个月, 罕见超过2年。治疗与胶质母细胞瘤类似, 以手术切除病灶为主, 辅以放疗。化疗可以延长患者生存期。替莫唑胺是胶质瘤化疗的一线用药, 作用靶点在肿瘤细胞的DNA。MGMT是DNA修复基因中的一部分, 其表达与否及强度影响化疗耐药性, 而蛋白表达强度又与MGMT启动子甲基化有关, 因此用药前检测MGMT的表达及其启动子甲基化状态对指导临床用药有帮助。
参考文献（略）