【人物与科研】武汉大学孔望清教授课题组：镍催化氢转移环化高非对映选择性合成茚满酮和螺茚满酮
导语
茚满酮和螺茚满酮骨架作为主要的结构单元，存在于多种具有生物活性的天然产物和药物分子中，如Pauciflorol F、Donepezil和Exiguaquinol等（图1）。传统的方法通过邻羰基芳基卤化物和炔烃的环化反应只能得到α,β-不饱和茚满酮或茚醇产物，最终合成茚满酮仍需进行额外的氧化/还原步骤。近日，武汉大学高等研究院孔望清课题组利用镍催化不对称炔烃和邻溴芳香醛的借氢环化策略，实现了茚满酮和螺茚满酮吡咯烷衍生物的高区域选择性和高非对映选择性合成。相关成果发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202013792）。
图1. 一些含有茚满酮或螺茚满酮骨架的代表性天然产物和药物
（来源：Angewandte Chemie International Edition）
孔望清课题组简介
课题组成立于2017年9月，自成立以来一直致力于廉价过渡金属不对称催化反应、串联环化反应以及具有生物活性天然产物和药物分子的高效合成研究。三年多来，课题组已在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Commun., ACS Catal., Chem. Sci., Org. Lett., Chem. Commun.等国际知名学术期刊发表论文十余篇，多篇论文被Synfacts、有机化学等期刊作为亮点进行介绍，累计被引用2200余次。
课题组主页：http://wqkong.whu.edu.cn/
孔望清教授简介
孔望清，武汉大学高等研究院教授，博士生导师。2006年至2011年在浙江大学攻读博士学位，师从中国科学院院士麻生明教授。2011年至2014年加入瑞士苏黎世大学（UZH），从事博士后研究工作，合作导师Cristina Nevado。2014年至2017年在瑞士洛桑联邦理工大学（EPFL），从事博士后研究工作，合作导师是Jieping Zhu。他获得的主要奖项包括：宝钢优秀学生奖（2009），浙江省优秀毕业生（2011），苏黎世大学博士后基金（2011），诺华制药博士后奖学金（2012）。2017年全职加入武汉大学高等研究院，开展独立科学研究工作。
前沿科研成果
镍催化氢转移环化高非对映选择性合成茚满酮和螺茚满酮
使用过渡金属催化邻羰基芳基卤化物和炔烃的环化反应是构建茚满酮骨架最直接方法之一。传统方法通过邻羰基芳基卤化物和炔烃的环化反应只能得到α,β-不饱和茚满酮或茚醇产物，最终合成茚满酮仍需进行额外的氧化/还原步骤。近年来发展的借氢催化（或称氢转移）策略，已成为构建C-C键的有力工具。受此启发，作者使用邻卤代芳基甲醛底物与炔烃在还原条件下进行反应，一步实现了茚满酮的高非对映选择性合成。近期，孔望清教授课题组还报道了两个不对称内炔烃的镍催化区域选择性还原偶联，用于合成五取代的1,3-二烯（Chem. Sci., 2020, 11, 10204-10211）。该反应成功的关键是采用了可离去临时导向基策略。在此基础上，作者利用相同策略成功实现了邻羰基芳基卤化物与不对称炔烃环化反应中的区域选择性调控。进一步地，作者将不对称炔烃拓展至1,6-烯炔底物，通过多米诺环化反应合成了一系列螺茚满酮吡咯烷衍生物。
图2. 研究背景与反应设计
（来源：Angewandte Chemie International Edition）
作者以邻溴苯甲醛及二苯乙炔为底物，对反应条件进行了系统的优化（详见SI）。反应以Ni(OAc)2·4H2O为催化剂，dppe为配体，锌粉为还原剂，在NMP/HFIP（3/1）的混合溶剂中于100 ℃下以88%的分离收率得到了单一构型的目标产物3aa。
接下来作者开始考察该反应的底物适应性（图3）。首先作者尝试了一系列对称的双芳基乙炔，反应能够得到中等到不错的产率。底物为具有可离去临时导向基的不对称炔烃时，反应也能够以中等到良好的收率得到对应的目标产物，且具备高区域选择性和高非对映选择性。值得一提的是，裸露的羟基和氨基也可以良好兼容。邻溴芳基甲醛部分能够兼容芳基上不同位点的给电子或吸电子基团，杂环甲醛也能得到中等的产率。
图3. 茚满酮的合成
（来源：Angewandte Chemie International Edition）
为了更加深入地了解该反应机理，作者设计并进行了一系列的机理实验（图4）。在标准条件下，反应仅进行12h后分别以69%和21%的产率得到了目标产物茚满酮3aa和α,β-不饱和茚醇4aa。随后4aa被投入反应，在标准条件下以62%的产率得到了3aa。这些结果表明，α,β-不饱和茚醇4aa是该反应的关键中间体。作者通过进一步的控制反应发现若不添加镍催化剂，反应无法得到目标产物3aa，可见氢转移过程中镍催化剂是不可或缺的。用4ba进行反应，加入当量D2O后，反应以75%产率得到了在羰基α位87%氘代的产物3ba。作者还合成了羟基α位氢被氘代的α,β-不饱和茚醇4aa-[D]投入反应，以93%产率得到了羰基α和β位分别被60%和32%氘代的目标产物3aa。
作者还设计了交叉实验，用以研究氢转移过程是一个分子内还是分子间的过程。作者在反应中投入α,β-不饱和茚醇4aa-[D]和α,β-不饱和茚满酮5ba的1:1混合物，同时观测到了被氘代的产物3aa与3ba。这说明分子间的氢转移是可行的。另外，作者合成了Ni-H物种(Cy3P)2NiHCl，将其与α,β-不饱和茚满酮5ba进行当量反应成功以37%的产率得到目标产物3ba，这验证了α,β-不饱和茚满酮5ba也是反应的关键中间体的猜想，且反应过程中确有Ni-H物种生成。
图4. 机理研究
（来源：Angewandte Chemie International Edition）
基于以上实验结果，作者提出了可能的反应机理（图5）。若这一机理切实可行，那么使用1,6-烯炔底物，通过分子内的氢转移环化有望实现螺茚满酮的合成。这一结构也存在于许多药物活性分子中，具有相当的实用性和合成挑战性。
图5. 可能的反应机理及进一步的反应设计
（来源：Angewandte Chemie International Edition）
按照这一反应设计思路，作者改进了反应条件（见SI），以1,6-烯炔为底物，成功以高非对映选择性合成了螺茚满酮吡咯烷衍生物（图6）。炔烃端能兼容缺电子、富电子芳环或杂芳环，也可以是烷基取代或无取代。结构复杂的生物活性分子雌酮也能顺利引入。烯烃部分可以是单取代端烯、1,1-二取代端烯或是三取代的十二元环内烯。至于邻卤代芳基甲醛部分，相比于碘或氯，溴代物的反应活性更高。芳环上取代基的取代位点和电子效应不影响反应，使用羟基裸露的底物或噻吩甲醛也能够得到中等的收率。
图6. 螺茚满酮吡咯烷的合成
（来源：Angewandte Chemie International Edition）
该方法学的实用性在Pauciflorol F和Isopaucifloral F的简明合成中得到了进一步体现（图7）。Pauciflorol F和Isopaucifloral F是衍生自白藜芦醇的多酚天然产物，具有广泛的生物活性，如抗氧化性、抗HIV、抗真菌、抗炎症、抗生性和抗癌活性。目前最有效的合成方法是Sarpong等人（Org. Lett. 2009, 11, 5450-5453）开发的钯催化的Larock环化，其由二苯乙炔和溴苯甲醛通过三步反应合成Pauciflorol F。本文作者采用镍催化的氢转移环化策略，利用不对称的二芳基乙炔1s与邻溴芳香醛2n反应，得到了一对区域异构体3sn和3sn’，随后使用文献报道的去甲基化方法，便可以两步实现Pauciflorol F和Isopaucifloral F的合成。
图7. Pauciflorol F和Isopaucifloral F的简明形式合成
（来源：Angewandte Chemie International Edition）
总结：本工作发展了一种镍催化不对称炔烃和邻溴芳香醛的借氢还原环化反应。该反应可以直接合成茚满酮和螺茚满酮吡咯烷衍生物，兼容多种官能团，产率较高，且具有出色的区域选择性和非对映选择性。初步的机理研究表明，邻溴芳香醛和炔烃先通过环化反应形成α,β-不饱和茚醇中间体，随后经过氢转移过程得到茚满酮或螺茚满酮吡咯烷衍生物。
这一成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202013792）。该论文由孔望清教授指导完成，作者为硕士研究生陈亚特、博士研究生丁正天以及硕士研究生王一鸣和刘文峰。该研究工作得到了国家自然科学基金和武汉大学的支持。