世界帕金森病日：益生菌可以减轻帕金森病患者运动功能的进行性恶化？
世界卫生组织（WHO）确定每年的4月11日为世界帕金森病日。这一天是帕金森病的发现者——英国内科医生詹姆斯·帕金森博士的生日。今天是第24个世界帕金森病日。
帕金森病是一种常见的退行性疾病，主要影响运动系统。从组织病理学看，帕金森病与基底神经节神经元，特别是尾状核和壳核内的路易氏小体的积累有关，这是神经元胞质内错误折叠的α-突触核蛋白组成的。帕金森病最主要的病理改变为中脑黑质多巴胺能神经元的变性死亡，由此引起纹状体多巴胺含量显著减少而致病；主要临床表现为姿势步态障碍、静止性震颤、肌强直、运动迟缓等运动障碍，同时伴有情绪低落、睡眠障碍、认知障碍等神经精神症状。通常，帕金森病严重程度的诊断是由相关的运动障碍决定的。然而，大多数帕金森病患者也存在一些非运动功能障碍，比如胃肠道功能障碍，包括便秘、恶心、呕吐、胃轻瘫、唾液分泌过多、吞咽困难、胃排空延迟、排便异常、咽食管蠕动异常等等，而且胃肠道症状通常出现在运动症状之前。
大脑和胃肠道系统之间存在着密切联系，这就是所谓的“肠脑轴”。肠道菌群在其中发挥重要作用，肠道菌群失调可以反映肠-脑轴的破坏，导致严重的胃肠道炎症性疾病（比如炎症性肠病和肠易激综合征）、血管内皮功能障碍、免疫功能的改变、中枢神经系统炎症以及随后的神经退行性病变或神经精神疾病（比如：抑郁、焦虑、自闭症和阿尔茨海默病等）。肠道菌群在帕金森病患者的发病中也起着重要作用，肠道菌群失调与帕金森病的运动和非运动症状的严重程度有关，将帕金森病患者的肠道菌群转移到无菌小鼠后，可以导致小鼠出现帕金森样的运动功能障碍和神经炎症。
益生菌是否在帕金森病的治疗中发挥作用呢？
首先，许多研究表明，益生菌对帕金森病患者的胃肠道症状具有有益作用，包括减轻腹痛、腹胀和便秘的症状，改善粪便硬度和排便习惯等等。
另外，2019年，一项发表在《Clinical Nutrition》杂志上的随机双盲安慰剂对照研究表明，为期12周的益生菌干预可以显著降低帕金森病患者的MDS-UPDRS评分，这是新版国际运动障碍学会统一帕金森病评定量表，用于评估帕金森病的严重程度。
然而，益生菌对帕金森病的有益作用目前还没有足够的临床前或临床证据，关于益生菌对帕金森病患者的运动功能是否有益的证据仍然很有限。
MitoPark小鼠模型的特点是线粒体功能障碍导致多巴胺能神经元丢失。据报道，MitoPark小鼠可表现出帕金森病的主要特征，比如成年后出现神经退行性病变、运动功能进行性恶化、胃肠道功能障碍和肠道菌群的改变。根据早期的研究，在14周龄时可以明显看到运动能力的下降，然后这些症状开始进行性恶化并表现出更多的症状，比如异常的运动功能、震颤和抽搐。这些特征使得MitoPark小鼠成为研究帕金森病较好的模型。
近日，一项发表在《Brain Sciences》杂志上的研究，利用MitoPark帕金森病小鼠确定了每日补充益生菌对步态、平衡功能和运动协调性以及多巴胺能神经元退行性病变水平的影响。结果显示，每日服用益生菌可以显著降低帕金森病小鼠在步态模式、平衡功能和运动协调方面的运动损伤。同时，补充益生菌的帕金森病小鼠中脑黑质中保留了更多的多巴胺能神经元细胞。这些结果表明，长期服用益生菌对帕金森病小鼠的多巴胺能神经元具有神经保护作用，并且可以减轻小鼠运动功能障碍的恶化，这进一步强调了益生菌在帕金森病治疗中的潜在应用前景。
益生菌改善帕金森病症状的可能方式？
1、调节肠道菌群
越来越多的研究表明，肠道菌群失调以及微生物代谢物的改变可能在帕金森病的发病中发挥重要作用。比如，在帕金森病患者中发现了双歧杆菌科、克里斯滕森菌科、肠杆菌科、肠球菌科、毛螺菌科、乳杆菌科、巴斯德氏菌科、普氏菌科、疣微菌科细菌的丰度发生了改变。这种肠道菌群的失调可以解释帕金森病的一些特征。例如，毛螺菌科的低水平和肠杆菌科的高水平与疾病的严重程度、姿势步态障碍和运动障碍相关。
益生菌在调节肠道菌群方面具有有益作用，一些证据支持益生菌对帕金森病的有益作用可能由于调节帕金森病相关肠道菌群、改善胃肠道功能以及减少肠道潜在致病细菌的过度生长、肠漏、细菌易位、促炎细胞因子的产生、氧化应激和相关的肠道炎症。
2、调节神经递质
动物研究表明，基于肠道菌群的干预措施可以通过调节神经递质的功能来影响宿主生理，包括5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素。人体超过90%的5-羟色胺是由肠嗜铬细胞在胃肠道中合成的，这受到肠道微生物产生的短链脂肪酸的调节；同样，一半以上的多巴胺也是在肠道合成的。帕金森病患者除了多巴胺能神经元的丢失外，也存在5-羟色胺能神经元的丢失。
调节肠道菌群可以通过调节肠道多巴胺或5-羟色胺的产生影响肠道蠕动功能以及大脑中多巴胺和5-羟色胺的水平。益生菌对调节肠道菌群的组成以及5-羟色胺和多巴胺的代谢具有有益作用。
3、保护黑质纹状体多巴胺能神经元
长期补充益生菌的帕金森病小鼠的中脑黑质中保留了更多的多巴胺能神经元细胞。因此，益生菌干预可能通过保护黑质纹状体多巴胺能神经元，减缓帕金森病患者多种运动功能的损伤。
益生菌对多巴胺能神经元损伤的改善作用可能与其抑制神经胶质细胞的激活和神经炎症、增加丁酸水平、提高脑源性神经营养因子或神经胶质细胞源性神经营养因子等神经营养因子的水平有关，这些营养因子对于多巴胺能神经元的存活是必须的。
帕金森病患者的肠道通透性是增加的，也就是存在肠漏，这可能增加肠道局部和全身性炎症反应以及氧化应激；此外，较高水平的肠道来源的脂多糖（LPS，也叫内毒素）可以通过破坏血脑屏障的完整性，促进中脑黑质中的神经炎症和损伤。一些特定的益生菌菌株可以降低结肠LPS的浓度，减少LPS诱导的神经炎症，从而发挥神经保护作用。
总而言之，益生菌表现出了改善帕金森病症状的巨大应用前景。长期服用益生菌不仅可以改善帕金森病患者的胃肠道症状和UPDRS评分，还可以延缓帕金森病小鼠的运动障碍的进一步恶化，而且对中脑黑质中多巴胺能神经元细胞的进行性变性死亡具有神经保护作用。益生菌在帕金森病治疗中的作用还有待进一步的研究，这些数据足以让我们增加这方面的投入，加大益生菌在帕金森病治疗中的疗效的基础医学研究和临床应用。作为患者，考虑到益生菌的安全性，完全可以选择益生菌作为帕金森病的辅助治疗甚至主要治疗手段。
参考文献：
1. Barichella M., et al. Probiotics and prebiotic fiber for constipation associated with Parkinson disease: An RCT. Neurology. 2016, 87(12), 1274-1280.
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