肠道菌群在代谢性疾病的临床治疗中的应用潜力以及需要考虑的问题
肠道菌群的组成和功能在肥胖和代谢性疾病中起着至关重要的作用，但其作用机制尚未得到充分的阐述。随着该领域新的发现和新的进展，肠道菌群在临床治疗中的相关性也变得越来越重要。无论是作为一种独立的治疗手段，还是作为干预措施的一部分，调节肠道菌群在治疗肥胖及相关的健康并发症方面都具有很大的潜力。
尽管在过去的十年中，大量的动物模型和人类研究都在探索肠道菌群与肥胖以及代谢相关疾病之间的关系，但是，人类肥胖和代谢相关疾病背后的诸多因素（包括遗传学/表观遗传学和生活方式等）使得人们很难证明肠道菌群失调的独立作用。大量研究分析了肠道菌群的组成、功能、代谢组学和生态动力学，然而，肠道菌群对复杂疾病病理生理学的贡献以及在临床治疗中的具体应用却仍然知之甚少。
近日，来自美国农业部设在塔夫茨大学的人类老年营养研究中心的Maria Carlota Dao 博士和来自巴黎公共医疗救助机构心脏代谢与营养研究所、法国国家卫生和医学研究所、巴黎索邦大学的Karine Clément博士共同发表在《European Journal of Internal Medicine》杂志上的综述文章探讨了肠道菌群在代谢性疾病的临床治疗中的潜力以及需要考虑的问题。
肠道菌群的组成和功能在健康和肥胖受试者之间明显不同。肥胖可以引起肠道菌群的变化；肥胖相关的并发症，比如2型糖尿病、非酒精性脂肪肝和心血管疾病等也可以导致肠道菌群的变化。肠道菌群与肥胖相联系的机制包括从食物中摄取能量的能力、影响肠道屏障完整性、调节慢性炎症和免疫系统以及产生一些特定的代谢产物，这些代谢产物不仅对肠道相关的免疫系统和肠道屏障产生局部影响，也可对大脑、肝脏和脂肪组织等远端器官和组织产生影响。
代谢性疾病源于多方面的因素，包括宿主内在特征、生活方式和生活环境、遗传/表观遗传因素以及肠道菌群组成和功能。在肥胖与肠道菌群的联系中，饮食因素研究得最多。例如，肠道中占主导地位的细菌类型是与长期的饮食习惯有关的；发酵食品和纤维的摄入与更健康更多样化的菌群有关。而生活在工业化的环境中的人们往往比生活在更传统环境下的人们的微生物多样性更低。
药理学对肠道菌群组成也有重要的影响。抗生素的治疗可导致肠道生态系统深远而持久的改变。二甲双胍是一种常见的抗糖尿病的药物，也是研究糖尿病人群的肠道菌群的一个干扰因素；研究表明二甲双胍对宿主的影响可能部分是通过肠道菌群发挥作用。肠道菌群组成也可能改变药物的药理学，因而在某些情况下可能导致差异的临床效果。
因此，解释肠道菌群在代谢性疾病中的因果关系是十分困难的，在考虑肠道菌群在临床治疗中的潜力时，肠道菌群的组成和功能、患者的内在特征（年龄、性别、基因）、健康状态（肥胖及相关并发症、药理学、宿主免疫反应）、生活方式和生活环境以及表观遗传因素等都应该考虑进去。
一些研究表明，维持肠道屏障的完整性和适当的免疫系统功能以及预防自身免疫性疾病或慢性炎症的发生需要一个健康的肠道生态系统。微生物代谢物的产生或改变可直接影响免疫细胞以及肠道上皮的完整性和通透性。研究最多的将微生物与宿主联系在一起的代谢物是短链脂肪酸，它们是由某些肠道细菌代谢膳食纤维所产生的。短链脂肪酸以多种不同的方式作用于宿主，它们可以作为结肠细胞的能量来源，通过诱导结肠细胞的糖异生作用影响葡萄糖稳态，作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂影响表观遗传修饰，通过激活G蛋白偶联受体影响肠促胰岛素特别是胰高血糖素样肽1的分泌。短链脂肪酸也可参与维持肠道上皮屏障的完整性，控制体重和胰岛素敏感性，进而通过中枢自我平衡机制减少饥饿感和饱腹感。因此，肠道菌群在肥胖和心血管代谢疾病的病因中所起的作用部分是由肠道菌群本身所调节的。然而，大多数研究数据来源于动物和体外研究，因此，短链脂肪酸在人类能量和基质代谢中的重要性还有待充分确定。无论是直接作用还是通过其代谢产物，肠道菌群可能通过多种方式参与代谢性疾病的发生。新的研究不仅要关注肠道菌群组成，还应该关注其功能潜力以及代谢产物如何与宿主代谢相互作用。
肠道微生物多样性和丰富度是宿主健康的标志。肠道菌群多样性降低已经被反复确认为代谢性疾病的一个特定特征。特别是，肠道细菌多样性降低与更多的腹部脂肪和长期体重增加有关。一些特定的细菌，包括产丁酸的细菌和嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）在肥胖受试者中明显减少并且被认为参与肥胖受试者代谢健康的恶化。然而，现在还不能确定微生物多样性降低是宿主代谢健康恶化的结果还是导致代谢健康恶化的原因之一。
嗜黏蛋白阿克曼氏菌是与肥胖和葡萄糖稳态有关的研究最广泛研究的肠道细菌物种之一。它是一种革兰氏阴性细菌，可以将肠道黏液层的黏蛋白作为唯一的能量来源。在超重的成年人中，嗜黏蛋白阿克曼氏菌与胰岛素敏感性、较小的脂肪细胞大小以及总体上更好的代谢健康有关。有研究也开始关注嗜黏蛋白阿克曼氏菌作为新一代益生菌在改善超重和肥胖成年人的代谢健康中的潜在应用价值。
肠道菌群可以通过多种方式进行调节，改变肠道菌群组成的首要因素是饮食和药物。饮食是维持肠道健康特别是肠道微生物多样性的关键。饮食多样性与肠道菌群多样性之间存在着一定的联系，饮食越多样化，肠道菌群越丰富，比如把饮食从西式饮食转换为地中海饮食时。我们也可以通过改变一些膳食成分来调节肠道菌群，例如增加纤维或蔬菜的摄入可以增加肠道微生物的多样性，也可以通过补充益生元或益生菌。然而，它们对代谢健康的影响必须得到证实。还有一些非常有趣的例子，通过在饮食添加纤维或益生元可以增加肠道中的一些有益细菌的数量，比如嗜黏蛋白阿克曼氏菌或普氏栖粪杆菌（Faecalibacterium prausnitzii）。
事实上，目前关于“健康菌群”的定义以及与代谢疾病相关的菌群失调特征仍然没有明确的答案，这也使得设计个性化的干预方案来对抗代谢性疾病变得非常困难。迄今为止，不同的乳酸菌与双歧杆菌和植物纤维对代谢性疾病的有益作用的证据主要来源于饮食诱导的肥胖和代谢相关疾病的动物模型。除此之外，集中针对肠道菌群组成和功能多样性进行代谢疾病管理的人类研究的数量仍然很少，要评价它们的潜在功效还为时过早，尤其是考虑到个体根据其内在特征、饮食组成及其相互作用而有不同的反应时。因此，进一步的研究应该关注热量限制或减肥手术与益生菌或益生元补充剂的协同作用以增强减肥干预的效果是有根据的。
那么，肠道菌群干预是否有助于降低代谢性疾病的风险呢？众所周知，减少热量摄入的饮食干预可以降低代谢或心血管疾病的风险。即使是很小的体重减轻（少于10%）也会显著降低心血管代谢性疾病的风险。但是问题仍然存在，直接以肠道菌群为靶点是否可以显著降低人体的心血管代谢性疾病的风险并改善人体的代谢健康呢？我们还需要更多的数据来了解肠道菌群的改变是否会对宿主生物学产生重大影响并改善代谢健康。
为了在治疗代谢性疾病的临床应用中进行针对肠道菌群的个性化干预，研究设计、统计能力、方法选择和其它潜在的干扰因素在未来的研究中都应该考虑在内。除此之外，未来的研究应该在干预之前对肠道菌群进行描述并考虑患者的特征（临床背景和生活方式），因为这些因素对肠道菌群组成、功能和代谢组学以及干预的临床反应都有影响。