【综述】无功能垂体腺瘤诊断治疗现状

《Expert Reviews of  Endocrinology & Metabolism》  2021年10月22日在线发表巴西的Elisa B Lamback, Luiz Eduardo Wildemberg, Mônica R Gadelha 等撰写的《无功能垂体腺瘤诊断治疗现状。Current opinion on the diagnosis and management of non-functioning pituitary adenomas 。》（doi: 10.1080/17446651.2021.1988851.）。

前言:无功能垂体腺瘤(NFPA)是临床上无症状的肿瘤，是第二常见的垂体腺瘤。因为目前还没有有效的药物手段，手术是治疗的主要手段。涵盖领域:我们目前对NFPA的临床诊断、组织病理学分类、分子数据和处理策略的认识。专家意见:就其起源和临床病程而言，NFPA是一组异质性肿瘤。近年来，病理学和分子生物学的研究提高了我们对NFPA发病机制的认识。在大多数情况下，NFPA表现出一种惰性行为，对治疗有满意的反应。在进袭性的患者中，需要多模式管理；然而，即使是这种方法也可能是不够的，因此为更好的管理，开发新的治疗方法是有必要的。在这种情况下，了解NFPA发生和发展的机制对于识别和发展具有较高应答机会的针对性治疗至关重要。文章强调：●无功能垂体腺瘤(NFPA)是第二常见的垂体腺瘤(PA)，且无激素分泌超量的证据。缺乏与激素分泌超量相关的临床症状与诊断延迟有关。●死亡率似乎高于一般人群，伴由于垂体功能低下和病人感知的视野缺损所致的肿瘤负荷。●NFPA不一定是静默性的。完全功能性垂体腺瘤（PA）和完全静默性PA之间可能存在连续性。●促肾上腺皮质激素细胞来源的NFPA似乎更具进袭性，但最近的一项系统综述显示，与其他NFPA亚型相比，它们并不具有更高的复发风险。●多激素PIT-1阳性腺瘤和静默性Crooke细胞腺瘤似乎是进袭性的NFPA。●随着引入转录因子，零细胞腺瘤变得非常罕见，一些作者质疑它们的存在。●最近已在NFPA中对体细胞USP8突变和K-RAS突变进行了描述。

1. 介绍无功能垂体腺瘤(NFPA)是仅次于泌乳素瘤的第二常见垂体腺瘤(PA)，而大腺瘤是最常见的，占PA的14 -54%。它们是良性肿瘤，除了垂体柄受压引起的高泌乳素血症外，没有任何激素分泌超量的证据。缺乏与激素分泌超量相关的临床症状与诊断延迟约1.96-2.9年相关。诊断时，约67%-90%的有症状的NFPA为大腺瘤，患者中位年龄介于51.5 - 65.5岁。根据欧洲、加拿大和美国的人口研究，临床相关NFPA的患病率为每10万人7 - 41.3例。无功能垂体腺瘤由一组根据细胞系分类的异质性肿瘤组成。它们由促性腺激素细胞腺瘤、促肾上腺皮质激素细胞腺瘤、生长激素细胞腺瘤、泌乳素细胞腺瘤和促甲状腺素细胞腺瘤组成，也包括零细胞腺瘤和多激素腺瘤。这些肿瘤大部分相对惰性，病程稳定，但约10%的肿瘤可能表现出快速生长或早期复发的进袭性（aggressive）特征。这些患者的长期死亡率(Long-term mortality )似乎高于一般人群，尽管在过去十年中,有报道称死亡率有所下降，突出了最近在NFPA患者管理方面的进展。在546例NFPA大腺瘤患者中位随访8年(范围:1个月至48.5年)，其中159例(29.2%)患者接受了放疗，主要死亡原因为心脑血管事件、感染和恶性肿瘤，分别占33.7%、30.1%和28.9%。死亡率是一般人群的3.6倍。在这项研究中，只有诊断时的年龄(较老)是死亡率的独立显著预测因素。适当替代垂体激素缺乏症不影响死亡率。此外，当这些缺乏得到充分替代时，患者的生活质量似乎与正常人群没有差异。在过去的几年里，病理和分子生物学的发展取得了很大的进展，使人们能够更好地理解NFPA生物学，并可能指导未来的治疗选择。在关于目前现状的看法中，作者回顾了有关NFPA诊断和管理的最新文献。2. 诊断2.1。临床表现临床表现从患者被偶然诊断、完全无症状，到全垂体功能减退，其表现归因于肿块占位效应（Box 1)。顺便说一句（incidentally ），NFPA可以通过脑部成像研究[磁共振成像(MRI)或计算机断层扫描(CT)]诊断为非垂体疾病，即垂体偶发瘤(pituitary incidentaloma )。在最近的一项研究中，调查了269例NFPA患者，87%为大腺瘤，作者发现48.7%的患者是偶然诊断的，51.3%的患者是由于肿瘤症状。症状组的肿瘤[平均最大肿瘤直径21.8 mm (S.D. 11.0)]大于偶发组[平均最大肿瘤直径16.6 mm (S.D. 7.6)] (p <0.001)。Box 1 NFPA的临床症状。●偶然的发现●肿块占位效应●高泌乳素血症●神经病学症状和体征●激素缺乏症●垂体卒中

在肿瘤相关症状中，头痛是最常见的神经症状，发生率高达75%。虽然尚不清楚是否与肿瘤有关，但颅内新增生引起的头痛与肿瘤同时发生、改善和恶化。鞍内压力增加、硬膜牵拉和三叉神经疼痛通路激活是可能的机制。约40%的患者可见视野缺损。它可以影响视野的任何区域，取决于神经压迫的位置，但双颞侧偏盲是最常见的报道。与NFPA大腺瘤相关的眼球运动障碍可因侵袭海绵窦导致颅神经III、IV和VI（动眼、滑车、外展神经）受压而发生，但罕见(<5%的患者)。NFPA，可压迫正常垂体腺、垂体柄和/或下丘脑，并可导致垂体功能低下。生长激素(GH)缺乏症和性腺功能减退症是最常见的缺乏症，其次是中枢性甲状腺功能减退和中枢性肾上腺功能不全。高催乳素血症可由垂体柄压迫，称为垂体柄效应。这是由于多巴胺从下丘脑到垂体前叶的机械中断，也可能是性腺机能减退症的原因。在诊断时尿崩症应直接调查其他鞍区病理，因为它很少与垂体腺瘤相关(见Box3)。可发生垂体卒中，与其他垂体腺瘤相比，在NFPA中卒中更位常见。在系统综述中报道，NFPA大腺瘤卒中的发生率，每年为1.1%。它甚至可能是未确诊的PA的表现。患者可能会经历由垂体功能减退、视野缺损和社会心理问题引起的负担，这些问题可以在慢性疾病患者中出现。此外，一些研究表明，鞍上NFPA大腺瘤患者比一般人群有更多的睡眠障碍(如更多的睡眠碎片，睡眠质量受损，睡眠潜伏期增加，睡眠-觉醒节律改变)，这可能是由细微的视交叉上核失调引起的，指向视交叉上核功能障碍的作用。2.2.评估应筛查患者以排除不易察觉的垂体高分泌，大腺瘤和较大微腺瘤(最大肿瘤直径≧6mm)的患者应筛查垂体功能减退症(Box 2)。鞍区磁共振钆剂成像是评估NFPA的最佳成像技术。MRI显示肿瘤紧靠或压迫视交叉时，应进行视野检查。Box 2.最初诊断检查。●垂体分泌超量筛查●测量血IGF-1和泌乳素（如果腺瘤≧3cm，泌乳素稀释）●若临床疑是，筛查库欣病●筛查垂体功能低下(NFPA≧6mm)●测量血清皮质醇(清晨)、IGF-I、TSH、游离T4、泌乳素、FSH、LH和(男性)睾酮●评估绝经前妇女的月经周期●（若有必要）动态测试：ACTH24小时兴奋视野或胰岛素耐受试验●预约钆剂增强的鞍区MRI●（NFPA邻近或压迫视交叉），评估视野缺损●视野测量首选Goldmann方法

2．3．鉴别诊断术前鉴别诊断包括多种类似NFPA的鞍区病变，如另一种垂体前叶腺瘤(泌乳素瘤)、生殖细胞瘤、囊性病变、炎性和血管性病变（Box 3）。Box 3.NFPA的鉴别诊断●其他垂体腺瘤：泌乳素腺瘤●垂体增生●其他肿瘤:颅咽管瘤、生殖细胞肿瘤(生殖细胞瘤、无性细胞瘤、绒毛膜癌)、脑膜瘤和(来自乳腺、肺和肾癌)转移瘤●囊性病变：Rathke裂囊肿●浸润性/炎性病变:淋巴细胞性垂体炎和朗格汉斯细胞组织细胞增生症●血管性病变:颈内动脉动脉瘤

2．4．组织病理学分类根据2017年世界卫生组织(WHO)内分泌器官肿瘤分类，无功能垂体腺瘤根据其来源的细胞谱系进行分类。转录因子协调腺垂体细胞的细胞分化:垂体特异性的POU -class同源异形结构域转录因子(PIT-1)导致生长激素细胞、泌乳素细胞和促甲状腺素细胞因子分化，分别引起生长激素细胞、泌乳素细胞和促甲状腺素细胞来源的腺瘤。类固醇合成因子(SF-1)调节促性腺激素细胞分化，并与促性腺激素细胞腺瘤有关。AT-box家族成员TBX19 (T-PIT)驱动阿黑皮素原（proopiomelan）谱系分化促肾上腺皮质激素细胞，可导致促肾上腺皮质激素细胞腺瘤。利用腺垂体激素的免疫组化(IHC)谱和转录因子对PA进行分类（表1）。表1。无功能垂体腺瘤的组织病理学分类。肿瘤组亚型激素染色转录因子SF-1谱系促性腺激素细胞腺瘤β-FSH，β-LH,α-亚基SF-1,ER-α，GATA2T-PIT谱系促肾上腺皮质激素细胞腺瘤T-PITCrooke细胞腺瘤PIT-1谱系生长激素细胞腺瘤GH，α-亚基PIT-1泌乳素细胞腺瘤PRLPIT-1,ER-α促甲状腺素细胞腺瘤PIT-1,GATA2多激素PIT-1阳性腺瘤PIT-1,ER-α,GATA2未知谱系零细胞腺瘤无无多谱系多激素腺瘤任意组合任意组合SF-1，类固醇激素1;T-PIT: T-box家族成员TBX19;PIT-1:垂体转录因子1;β-FSH:卵泡刺激素;β-LH :促黄体生成素;ER-α:雌激素受体;GATA2:鸟嘌呤腺嘌呤胸腺嘌呤结合蛋白2;ACTH:促肾上腺皮质激素;GH:生长激素;PRL:泌乳素;β-TSH:促甲状腺激素

促性腺激素细胞腺瘤和促肾上腺皮质激素细胞腺瘤占NFPA的绝大多数，分别约占患者的80%和15%。Crooke细胞腺瘤(CCA)是一种罕见的进袭性促肾上腺皮质激素细胞起源的变异型。通过对β-卵泡刺激素(β- FSH)、β-促黄体生成素(β-LH)、糖蛋白激素α亚基、雌激素受体(ER-α)、SF-1和/或鸟嘌呤腺嘌呤胸腺嘌呤结合蛋白2 (GATA2)的免疫染色，可以使促性腺激素腺瘤化。促甲状腺腺瘤极其罕见，表达β-甲状腺刺激激素(TSH-β)、GATA2和PIT-1。多激素腺瘤可以是PIT-1阳性的多激素腺瘤(以前称为静默亚型3腺瘤)，也可以是激素免疫染色异常联合的多激素腺瘤。过去，零细胞腺瘤是指不表现出激素染色的腺瘤。现在，根据WHO最后的分类，加上转录因子的引入，零细胞腺瘤是指不显示任何激素或转录因子免疫染色的肿瘤。一项选择激素阴性肿瘤并对其进行转录因子染色的研究表明，零细胞腺瘤对应于肿瘤的少数。本研究中95%的肿瘤具有正转录因子，其中大部分为促性腺激素细胞起源(66.4%)，其次为促肾上腺皮质激素细胞起源(26.9%)。少于5%的是真正的零细胞腺瘤。到目前为止，零细胞腺瘤还没有明确其起源。垂体腺瘤可以是孤立性病变，也可以伴有另一种称为碰撞鞍区病变（collision sellar lesions ）。这些碰撞病变极为罕见，在约1%的外科PA系列中可见，在我们中心观察到的NFPA和Rathke裂囊肿是最常见的联合病变。（1）亚型肿瘤的重要性WHO已将PA的某些亚型描述为具有潜在进袭性的，因为其内在特征，罹患这些肿瘤的患者可能需要更密切的随访。在手术系列研究中，进袭性PA约占所有PA的10%。他们表现出快速或与临床相关的肿瘤生长，虽然最佳的治疗(生长>20%， 6个月内至少2mm)，多次复发，以及对治疗的抵抗性。对于NFPA，有三种亚型突出:促肾上腺皮质激素细胞来源的NFPA、多激素PIT-1阳性腺瘤和Crooke细胞腺瘤(CCA)。目前尚不清楚驱动某些NFPA生长的潜在分子机制。此外，除了众所周知的标记指数Ki-67以及对具有高复发风险的侵袭性和增殖性肿瘤的Trouillas分类外，尚未确定肿瘤生长的具体预后危险标志物。WHO报告称，促肾上腺皮质激素来源的无功能垂体腺瘤有较高的复发率。为了在术前识别这些肿瘤，以便更好地治疗，寻求更积极的手术方法，研究集中在MRI特征上。与其他NFPA相比，它们的放射影像学表现不同。T2加权序列显示微囊型。这种模式的存在对确定肿瘤的促肾上腺皮质激素细胞性质具有90%的准确性。因此，对大多数患者术前可假设诊断为促肾上腺皮质激素细胞来源的NFPA。除形成囊肿外，还可具有坏死和出血的倾向。与其他类型的PA相比，卒中在这些类型的垂体腺瘤中更为常见，描述为反复发生的临床卒中（recurrent clinical apoplexy ）。它们通常也是大的侵袭性肿瘤。然而,尽管他们是侵袭性肿瘤和被描述为一个更具进袭性的亚型,最近对由近300例平均随访5年以上的患者的14项研究的一项系统综述发现,与其他NFPA亚型相比,它们复发的风险较高。Crooke细胞腺瘤是垂体腺瘤（PA）的一种罕见亚型，迄今为止报道的病例少于100例，WHO认为它是一种进袭性变异。该肿瘤显示继发于皮质醇增多症的Crooked透明样变。约有四分之一的CCA患者无功能。这可能是由于糖皮质激素受体的过度表达或缺乏受体下调导致对生理皮质醇水平的超敏反应，或表明NFPA可能并不总是静默的。无功能垂体腺瘤不一定是静默的。已经提出了一系列的功能性，从没有临床症状或异常生化结果的完全静默的垂体腺瘤（PA）（completely silent PA with no clinical signs or abnormal biochemical findings ），到分泌活跃激素的PA显性表型（overt phenotype of the active hormone secreting PA ）。在这些极端情况之间，会有边缘性的、轻微的临床症状和体征（Between these extremes, there would be patients with borderline, mild, clinical symptoms and signs, and increased hormone levels detected ），并检测到激素水平升高的患者。这些病例被称为低语性腺瘤（whispering adenomas ）。此外，也有报道一些NFPA的肿瘤表型改变，最常见于促肾上腺皮质激素细胞来源的PA，但这些病例非常罕见。在例外情况下，在促肾上腺皮质激素细胞来源的PA患者中可以看到功能性和无功能性表型的“转变（shift）”。仍不清楚这些转变的潜在分子机制。然而，促肾上腺皮质激素细胞起源的NFPA是否有可能转化为一种功能性类型，或者是否从未静默，是有争议的，因为指南不建议在没有库欣病临床怀疑的情况下常规筛查皮质醇增多症。多激素PIT-1阳性腺瘤以前被称为静默亚型3腺瘤。最初，它们被分类为NFPA，但最近的研究表明，这些肿瘤的患者可能表现出超过150 ng/dL的高泌乳素血症、肢端肥大症和甲状腺功能亢进症，分别在4-11%、8-19%和4-17%的患者中出现。它们的诊断是重要的，因为它们发生在年轻的患者，往往是大的和有侵袭性的，并有高的复发率。一组作者认为，零细胞腺瘤可能代表原发位置不明的神经内分泌肿瘤(NET)的转移，或者可能是非垂体来源的原发性鞍区NET。出于这个原因，为了排除来自其他器官的NET转移，建议订购一个更广泛的免疫组化全套（broader panel of IHC ），包括甲状腺转录因子1 (thyroid transcription factor 1 ，TTF-1)、血清素（serotonin ）、阿尔法地中海贫血/精神发育迟缓综合征X -连锁（ alpha thalassemia/mental retardation syndrome X-linked ）(ATRX)、死亡结构域域相关蛋白（death-domain-associated protein ）(DAXX)、尾端相关同源盒转录因子（caudal-related homeobox transcription factor ）(CDX2)来区分鞍区转移性NET和NFPA。这些作者主张也应考虑功能性成像。然而，Nishioka等人的研究表明，随着引入和获得可用的确定肿瘤来源的更新的抗体，真正的零细胞腺瘤正变得越来越罕见。一些作者质疑它们的存在，因为它们可能只反映了方法上的问题。2．5．范式转变——基于分子生物学的新发现通过全外显子组或全基因组测序未发现NFPA的驱动基因，但在库欣病和肢端肥大症中发现驱动基因。然而，有两组在促肾上腺皮质激素细胞来源的NFPA中检测到体细胞USP8基因突变，USP8基因是库欣病常见的驱动基因，这两组分别是我们组和Castellnou等的组。USP8突变肿瘤似乎与高生长抑素受体(SST)亚型5 (SST5)表达相关，为药物治疗(pasireotide帕瑞肽)铺平了道路。然而，在NFPA中USP8突变的发现并不一致。在泛基因组分类中，通过多基因组对134个PAs进行了特征分析，包括21个NFPA(促肾上腺皮质激素细胞腺瘤、促性腺激素细胞腺瘤和零细胞腺瘤)，未发现NFPA中有功能性体细胞变异或染色体改变。在最近的一项研究中，首次在PA中发现了K-RAS突变体。患者有一个促性腺激素细胞起源的巨大的侵袭性NFPA。在肿瘤和血液样本中使用微滴数字PCR (ddPCR)检测K-RAS突变，与使用Sanger测序(检测约20%的突变等位基因)相比，ddPCR更为敏感，能够检测低频率的突变等位基因(甚至低于0.1%)。尚未阐明在NFPA中K-RAS突变的相关性，但可能与腺瘤的生长、侵袭和预后有关。此外，去年发表的泛基因组研究对我们目前对PA病理分类的理解提出了挑战。目前对促性腺激素细胞谱系的定义受到了质疑，因为促性腺激素细胞分子标志物SF-1也在其他PA中被识别出来。在所有类型的PA的转录组学（transcriptomic）分析中，在零细胞腺、促肾上腺皮质激素细胞腺瘤和GNAS野生型生长激素细胞腺瘤中均有SF-1表达。这项研究还表明，促肾上腺皮质激素细胞起源的NFPA，同时显示促肾上腺皮质激素细胞和促性腺激素细胞的转录组学特征，这在之前的研究中发现并见于皮质激素促性腺激素腺瘤（corticogonadotroph adenomas ）。此外，PIT-1似乎是该类型的主要分类驱动因素，PIT-1谱系与DNA低甲基化和染色体不稳定性有关（DNA hypomethylation and chromosomal instability）。这些改变是否与不同的生物学行为有关还有待确定，但这可能有助于预测基于分子的进袭性，并可能指导治疗。3.管理NFPA的管理可能包括手术、放疗和药物治疗。对于垂体偶发瘤的患者，在对选定的部分患进行积极监测可能是适当的。3．1. 积极监测对大多数偶然发现的NFPA可以在不干预的情况下保守处理。根据内分泌学会的指南，对垂体偶发瘤的手术的适应证是有视野缺损或其他视觉异常，病变毗邻或压迫视神经或视交叉，垂体卒中伴视觉障碍。相对适应证包括:临床显著生长、内分泌功能缺失、病变紧邻视交叉期待怀孕的女性患者、不间断头痛、高卒中风险的患者(例如使用抗凝药物)、无依从性且有失访高风险的患者。在大量的371例无功能垂体偶发瘤患者中，微腺瘤和大腺瘤几乎各占一半(分别为50.9%和49.1%)，作者对296例患者进行了随访，其中210例接受保守治疗。在中位3年后(四分位数范围为2 - 5年)，31例(15.3%)患者肿瘤体积增大，31例(15.3%)患者肿瘤体积减小。微腺瘤中肿瘤增大的发生率(9.1%)低于大腺瘤的(26.8%，p = 0.001)，而微腺瘤中肿瘤缩小的发生率较高(21.2% vs 5.6%， p = 0.004)。然而，在这两种情况下，大多数肿瘤保持稳定(微腺瘤69.8%vs大腺瘤67.6%)。唯一与肿瘤生长相关的因素是存在大腺瘤。就激素缺乏症而言，23.7%的患者在诊断期间至少存在一种激素缺乏(微腺瘤11.1%，大腺瘤36.8%，p <0.001)。只有5.2%的患者在随访中出现新的缺乏症。39例随访评估的患者中有9例(23.1%)视野恶化。接受视野重新评估的患者数量有限，这可能是出现视力恶化的患者比例如此高的原因，因为出现肿瘤生长的患者更有可能进行后续视野评估。210例患者最初采用保守治疗，其中13例(6%)患者在随访期间接受了手术治疗。因此，大多数无功能垂体偶发瘤患者不需要治疗。对接受积极监测的患者应定期复查肿瘤体积(TV)、内分泌功能和视野。根据内分泌学会的建议，对于微小偶发瘤患者，应在确诊后1年进行MRI检查，然后每1-2年进行一次，持续3年，然后逐渐增加间隔。法国内分泌学会建议，如果最大的腺瘤直径是<5毫米，无需监测；而如果是≧5mm，则应在一年后进行MRI 检查，两年后再次进行，如果没有发现增大，可以停止监测。大腺瘤患者应在6个月后复查MRI，然后每年复查一次，根据进展情况和靠近视交叉的位置，间隔时间可能增加到每两年一次。对大的偶发瘤，垂体功能应在诊断后6个月评估，然后每年评估。因为微小偶发瘤进展的机会很低，除非临床表现或肿瘤生长，有任何变化没有必要评估。

3.2 外科治疗经蝶窦手术是NFPA患者的治疗选择，而经颅入路可用于主要是鞍上病变，而无明显鞍区病变的患者。外科治疗应在垂体卓越中心形成，每年至少由神经外科医生进行50次手术，以获得较好的结果。可以使用显微镜和内镜，但内镜方法似乎有更好的结果和更少的并发症。经蝶手术是一种安全且手术成功率低的手术(<10%)和极低的死亡率(<1%)。并发症包括脑脊液漏、瘘、脑膜炎、颈内动脉损伤、鼻中隔穿孔、持续性尿崩症、新的视野缺损或垂体激素缺乏。最近发表了一项包括19项研究的荟萃分析，其中389例患者接受了显微镜切除术，3458例患者接受了内镜手术]。在这项研究中，60%的显微镜手术患者和73%的内镜手术患者获得全切除(G.T.R.)（p<0.001)。通过显微镜或内镜手术的患者视力改善率分别为50%和77% (p<0.001)。其他一系列研究发现，90%的手术患者的视力得到了改善。在该荟萃分析中，内镜手术患者的脑脊液漏和垂体功能低下发生率低于显微镜手术患者的，而尿崩症发生率相似。然而，最近的一项前瞻性研究发现，经内镜或显微镜手术的患者之间的全切除术有相似的结果。他们纳入259例患者，其中177例在内镜组，82例在显微镜组。除了显微镜组的头痛频率较高和内镜组的偶然发现外，两组在大多数特征上具有可比性。通过显微镜进行手术的外科医生年纪较大，经验更丰富。两组之间的全切除（G.T.R）率相似(显微镜组80%，内镜症83.7%,p = 0.47),以及平均体积切除的程度(p = 0.51),住院时间(p = 0.67),和手术后30天和90天计划外再入院(分别为p = 0.42, p = 0.29)。两组并发症发生率相似，除了显微镜组出现新的垂体激素缺乏的频率较高(28.4% vs 9.4%， p <0.001)。这些数据表明，由有经验的外科医生进行的显微镜手术与由缺乏经验的外科医生进行的内镜手术产生的结果相似。虽然它不是手术的绝对指征，但有相当一部分患者(70%-100%)通过手术可以改善头痛。垂体功能也可能得到改善。在721例患者中，19.6%的患者垂体功能恢复正常，30.1%的患者垂体功能改善，1.4%的患者垂体功能恶化。肿瘤复发或再生长并非罕见事件。Chen等汇总了19项评估NFPA患者肿瘤复发、肿瘤无生长生存率(T.G.F.S.R.)和残余肿瘤体积加倍时间(t.v.d.t)的研究。371例患者术后无肿瘤残留，复发率为12% (95% CI 6-19%)。5年和10年的肿瘤无生长生存率(T.G.F.S.R.)分别为96% (95% CI 89-99%)和82% (95% CI 65 -94%)。在600例患者中，检测到残留的肿瘤。在这些患者中，复发率为46% (95% CI 36-56%)， 5年的肿瘤无生长生存率(T.G.F.S.R.)为56% (95% CI 41-71%)， 10年的肿瘤无生长生存率(T.G.F.S.R.)为40% (95% CI 27-53%)，残余肿瘤倍增时间（T.V.D.T.）为3.4年(95% CI 2.4-4.5)。对残余/复发性肿瘤的治疗通常是必要的，包括第二次手术、放疗或药物治疗，即使没有确定的药物选择。对于可以完全切除残瘤的患者，尤其是有肿瘤进展的患者，可能需要进行再次手术；对有症状的视神经通路受压的患者，获得腺瘤和视神经通路之间的安全界限，以使其接受放射治疗（R.T）；或对接受放射治疗后出现肿瘤进展的患者进行手术。值得一提的是，在全切除和改善视力方面第二次手术的效果都低于第一次手术的，而发生手术并发症可能更频繁一些。3.3.放射治疗外科手术失败时，放射治疗常有指证。在过去，一些中心建议对所有残留肿瘤患者进行放疗，以防止肿瘤再次生长。然而，考虑到放疗相关的长期不良反应和缓慢的生长速度(肿瘤倍增时间3.4年)，这种治疗方法可能不可取。另一方面，现代技术允许更精确的治疗，较高的辐射剂量照射到靶区，较低的辐射剂量照射到周围的正常大脑结构。关于何时有放疗指证没有达成共识。合理的方法似乎是，当证实疾病进展时，在有残余肿瘤且再生长高风险的患者有放疗指证。最终，RT可以作为不适合手术的患者的初始主要的治疗方法，但疗效评估很少。如前所述，手术后肿瘤进展没有可靠的预测指标。Raverot等对213例垂体腺瘤(功能性和无功能性)患者进行前瞻性评估，采用五层分类，这是基于MRI特征(肿瘤大小和侵袭性)和免疫组化结果(免疫亚型、Ki-67指数、有丝分裂计数和p53阳性)。将肿瘤分为5级:1a级，无侵袭性；1b级，无侵袭性有增殖性；2a级,有侵袭性；2b级，有侵袭性和有增殖性；3级，转移性。在这213例患者中，41.8%的患者出现了肿瘤复发/再生。分类为2b性(有侵袭性和有增殖性)的肿瘤复发/进展的几率几乎高出4倍(HR，3.72;95%置CI，1.90 - 7.26)技术包括常规放疗、分割立体定向放疗(FSRT)和放射外科(SRS.)。这可以通过使用钴-60伽马辐射源伽玛刀(GK)、机器人SRS系统射波刀(CK)或改进的直线加速器(LINAC)来实现。常规RT治疗10年后肿瘤控制率为87.5% - 96%，疗效高。然而，20- 30%的患者在治疗5年后可能出现垂体功能减退，如果随访时间延长，这一比例甚至更高。其他副作用包括视野或眼球运动障碍(剂量<50 - 54Gy的患者发生率为1-5%)，继发脑瘤的可能性(10年和20年的风险分别为2.0%和2.4%)，脑血管疾病和神经认知能力下降，尽管它们相对于辐射的发生率仍需确定。分割立体定向放疗(FSRT)的控制率比常规RT略高，5年的控制率从93%到100%不等(需要强调的是，常规RT随访时间较长，这可能是控制率较低的原因)。主要不良反应也是垂体功能减退，5年有10-48%的患者发生垂体功能减退，少数患者(1-5%)出现视神经病变。无其他并发症，但随访时间短于常规放疗。立体定向放射外科（SRS）是以单次剂量或两到五次剂量照射的技术(大分割放射外科hypofractioned SRS ，HSRS )。一项包含35项研究的荟萃分析显示，中位随访42个月，控制率为90-100%，5年无进展生存率(PFS)为95%。21%的SRS患者和3%的HSRS患者出现新的垂体激素缺乏，而在中位42个月的随访中，视觉功能下降的比例为0.7%。3．4．药物治疗考虑到放疗（RT）的高复发率和长期的副作用，对NFPA患者进行内科治疗将会有很大的积极作用。然而，迄今为止，对这些患者还没有确定性的药物治疗方法。目前可供选择的药物有多巴胺激动剂、生长激素受体配体(SRLs)和替莫唑胺。NFPA 表达大量多巴胺受体亚型2，这是尤其是卡麦角林的多巴胺激动剂的靶点。我们组对9例NFPA患者进行了卡麦角林治疗，发现67%的患者肿瘤体积下降了25%。卡麦角林治疗6个月后，中位肿瘤体积（TV）降低了1.9 cm3(0.61 -8.74)至1.69 cm3 (0.36-4.2) [p = 0.02]。在NFPA中对多巴胺激动剂评估的最大试验中，55例患者在检测到有肿瘤残留后接受治疗(预防性治疗PT)， 24例患者在检测到肿瘤生长时接受治疗(补救性治疗RT)， 60例患者未接受治疗(对照组)。PT组肿瘤缩小率为38%，对照组为0%；PT组肿瘤增大率为13%，对照组为47%。在RT组中，58%的患者肿瘤缩小或稳定。用于治疗NFPA的卡麦角林剂量通常较高(≧2 mg/周)，这可能与长期副作用有关，主要是心脏瓣膜受累和精神疾病。对于每周服用卡麦角林2毫克或更多剂量的患者，每年进行超声心动图检查是必要的。在最近的一篇综述中，由于有效的证据表明，治疗对持续性/复发NFPA患者没有常规推荐多巴胺激动剂。目前可获得的生长抑素配体（SRL）包括第一代奥曲肽和兰瑞肽和第二代帕瑞肽。第一代几乎只与SST2结合，这是受NFPA向下调控的。事实上，评估第一代SRL治疗效果的试验结果似乎正在发生变化。然而，仍然缺乏设计良好的试验。NFPA中SST表达最丰富的是亚型3，这与生长抑素的抗增殖作用有关；因此，治疗这些肿瘤的SRL应以SST3为主。帕瑞肽（Pasireotide）与SST1、2、3和5型具有高亲和力，是NFPA治疗的一个很有前景的选择。体外研究显示了相互矛盾的结果，但最近的一项体内研究评估了帕瑞肽和奥曲肽在垂体瘤大鼠中的作用。帕瑞肽的生长抑制作用强于奥曲肽的，而安慰剂治疗的大鼠出现肿瘤生长。尽管这些药物的安全性非常相似，但帕瑞肽与血糖升高的关系比第一代SRL更为频繁。在对巨人症和库欣病的研究中，可以在高达70%的患者中发现有血糖升高、在大多数患者中，可以发现轻微的增加，但在某些患者中可能是严重的。而且，停药后通常是可控的、可逆的。替莫唑胺是一种口服烷基化剂，主要用于治疗多形性胶质母细胞瘤，但也用于治疗垂体癌和进袭性垂体腺瘤。在功能性肿瘤的治疗中，它似乎更为有效，而在NFPA中，部分或完全缓解的比例为22%，病情稳定的比例为48%。然而，替莫唑胺必须由有此药物经验的中心开处方，最好是在经包括肿瘤科医生的多学科团队讨论后处方。3．5. 对未来治疗的前瞻(1)肽受体放射性核素治疗肽受体放射性核素治疗是一种使用放射性标记的SRL的治疗选择，通过特异性靶向表达SST的肿瘤，提供聚焦和精确的治疗，常规用于转移性肠道NET（routinely used for metastatic NET of the gut ）。有关PA的经验很少，而且仅限于病例报告。1例进袭性零细胞腺瘤患者,Ki - 67%高(11%),它手术后8年出现肿瘤生长，伴右侧不完全的动眼神经麻痹,接受镥（utetium ）DOTATOC(3 x200 mCi)治疗，带来神经麻痹改善和肿瘤稳定。对这种疗法的反应报告中是有争议的，由于缺乏数据，它应该只在实验背景下使用。(2)免疫检查点抑制剂癌症免疫治疗是几种类型肿瘤的一种有前途的治疗方法，并已在进袭性垂体肿瘤中进行了评估。最近的一项研究评估了140例垂体瘤，并根据其免疫情况将其分为三个簇。大多数NFPA被归为簇2（cluster 2, ）与程序性死亡受体-1 (PD1)和程序性死亡配体-1 (PD-L1)的表达增加有关，加强了在处理进袭性NFPA中使用这些分子的抑制剂的可能性。然而，该类药物对功能性肿瘤更为有效。4. 儿科NFPA和遗传综合征在儿童时期，PAs很少见，占脑肿瘤的3%以下。与成人不同，NFPA在这一人群中是最不常见的亚型，占PA的4%到6%。这种对比可能是由于PA生长缓慢，在儿童或青少年中可能不会引起症状。然而，许多出现在成年早期的NFPA可能出现在儿童时期。与成人一样，儿科NFPA最常起源于促性腺激素细胞谱系，诊断时常为大腺瘤。患者通常有进袭性肿瘤。他们表现为头痛和垂体缺乏，导致生长和/或青春期延迟。与成人相比，儿童表现出罕见的神经体征。只有不到10%的儿童有视觉障碍（Visual deficits ）。在儿科人群中，鉴别诊断尤其重要，因为其他鞍区病变更为常见，如囊肿、颅咽管瘤和无性细胞瘤（dysgerminoma）。总的来说，治疗方法与成人经蝶手术治疗方法相同。然而，与成人相比初始主要的手术后复发或疾病持续更为常见。儿童比成人更难管理，尤其容易发生垂体功能低下，永久性垂体替代的发生率高于成人。因其不常使用，儿科垂体放射治疗资料有限。在极少数情况下，NFPA是遗传遗传综合征的一部分，如家族孤立性垂体腺瘤(FIPA)，多发性内分泌瘤1型(MEN1)和4型(MEN4)，以及3-P（副神经节瘤-嗜铬细胞瘤-垂体腺瘤）相关征，在成人和儿童中均有发生。在FIPA中，NFPA仅占8%的患者。在MEN.1中，NFPA占PA患者的不到5%，但在5岁的儿童中也能看到。由于MEN4和3-P极为罕见，NFPA患病率数据，是未知的。因此，对于仅存在NFPA的患者，不建议进行基因筛查。5. 结论NFPA是第二常见的垂体腺瘤。就起源和临床病程而言，它们代表了一组异质性的肿瘤。大多数情况下，他们表现出懒性行为，进展的机会低且对治疗反应满意。然而，从良性病程的肿瘤到进袭性极强的肿瘤，有不同的表现，需要多种治疗方式。对这类病人，手术、放疗和药物治疗可能是必要的。然而，在选定的病例中，即使这种多模式方法也不够，因此开发新的治疗方法对这些病例进行更好的管理是必要的。在这种情况下，了解NFPA发生和发展的机制对于识别和发展具有较高应答机会的针对性治疗（directed treatments ）至关重要。6. 专家意见就其临床病程和起源而言，NFPA代表了一组异质性的肿瘤。关于临床病程和治疗反应，在大多数情况下，NFPA表现出惰性行为，进展机会低，对治疗的反应令人满意。经蝶手术是NFPA患者的治疗选择。应该在垂体卓越中心进行，以获得更好的手术结果。然而，从良性病程的肿瘤到进袭性极强的肿瘤有不同的表现。在进袭性NFPA中，可能需要多模式治疗。然而，在某些情况下，即使是这种方法也不够，因此开发新的治疗方法是有必要的，以能更好的进行管理。根据2017年世界卫生组织(WHO)内分泌器官肿瘤分类，PAs根据其来源的细胞谱系进行分类。绝大多数外科NFPA系列是性腺激素细胞起源，但迄今为止还没有已知的对驱动突变的描述。这可能是因为NFPA是异质性肿瘤，我们(仍然)将它们归类为相同的肿瘤。在过去的几年里，病理学和分子生物学的研究进一步质疑了我们目前对促性腺激素谱系的定义，因为SF-1在零细胞腺瘤、促肾上腺皮质激素细胞腺瘤和生长激素细胞腺瘤中被识别。此外，促肾上腺皮质激素细胞来源的NFPA同时显示促肾上腺皮质激素细胞和促性腺激素细胞转录组学特征，提示存在促肾上腺皮质激素细胞腺瘤。随着多组学研究（multi-omics studies ）的出现，可能会出现新的基因改变，使人们更好地了解垂体肿瘤的发生和垂体针对性治疗，从而减轻接受过多次手术或放疗的患者的疾病负担。6．1. 五年展望随着分子研究的兴起，改进肿瘤生物学将成为可能，从而更好地分出垂体腺瘤亚型和了解它们的肿瘤发生。对NFPA发生和发展过程中所涉及的机制的理解对于针对性治疗的识别和发展至关重要。希望在未来，考虑到基因组学研究和生物标志物，会有一个综合的垂体腺瘤分类，并可能使其具有更准确的预后价值。