又一药物申请被撤回！究竟是Balstilimab实力欠缺，还是FDA偏爱k药？
宫颈癌是一种恶性妇科肿瘤，子宫颈癌发病率居女性生殖系统恶性肿瘤第2位，根据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）的数据，全球每年有新增病例53万，约25万女性因子宫颈癌死亡，在中国，每年新增子宫颈癌病例约14万，死亡病例约有3.7万。早期宫颈癌的主要治疗手段是手术，放疗和化疗已经用于治疗晚期宫颈癌患者，复发或转移子宫颈癌的全身系统性治疗目前有靶向治疗、免疫治疗及其联合治疗。
随着近几年来免疫治疗的火热发展，免疫检查点抑制剂（ICI）毫不意外地成为了研究者们高度期待的宫颈癌潜在治疗方法。众所周知，人乳头瘤病毒（HPV）与宫颈癌的发展有关。但既往针对HPV的免疫疗法效果并不理想。
日前，FDA 还批准帕博利珠单抗(Keytruda，k药) 与化疗联合，无论是否联合贝伐单抗 (Avastin)，还是其肿瘤 PD-L1 联合阳性评分 (CPS) 为 1 或更高的表达，用于治疗持续性、复发性或转移性宫颈癌患者。这本应该是一项值得庆祝的事情，但对于Agenus来说事实并非如此！虽然并没有明确的头对头研究，FDA仍是建议Agenus 撤回其Balstilimab 的适应症。Agenus 宣布，停止正在进行的 BRAVA 验证性 3 期试验 (NCT04943627)，该试验正在研究 balstilimab 单药治疗或联合化疗方案，用于复发性、持续性或转移性患者以铂类为基础的化疗后进展的宫颈癌。
该决定是根据2 期试验(NCT03894215)数据做出的，这是一项多中心国际试验。基于2020年ESMO会议公布数据的更新，该实验共纳入161例患者。入组患者每2周给予3 mg/kg的Balstilimab，持续24个月。在试验的后续阶段，研究人员将每6周做一次影像检查，持续2年。患者需要年满 18 岁，ECOG 体能状态为 0 或 1，血液学、肾和肝功能可接受。被纳入研究的患者，无论 PD-L1 表达状态如何。入选的 161 名患者的中位年龄为 53 岁（范围，25-81），52.2% 的 ECOG 体能状态为 1。组织学分布为鳞状细胞癌（62.7%）、腺癌（32.3%）和腺鳞癌癌（4.3%）。所有患者之前都接受过铂类治疗，29.2% 的患者接受了贝伐单抗 (Avastin) 作为先前治疗方案的一部分。
试验共分为2个阶段，阶段 1 为剂量递增部分，阶段2为确定剂量部分。患者治疗持续长达 24 个月或直至疾病进展。
试验的主要终点是根据独立审查委员会和RECIST v1.1标准评估的客观缓解率（ORR）。次要终点是持续反应时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
中位随访时间为 14.6 个月，balstilimab 的客观缓解率 (ORR)为 15%（95% CI，10.0%-21.8%；n = 21/140）；这包括完全缓解 (CR)3.6% 、部分缓解 (PR)11.4% 和稳定疾病率（SD）36.4% 。此外，在 PD-L1 阳性患者（n = 85）中，经balstilimab 治疗的 ORR 为 20.0%；在 PD-L1 阴性（n = 38）的患者中，该balstilimab治疗的 ORR 为 7.9%。balstilimab 的中位 DoR 为 15.4 个月（95% CI，5.7-未达到）。6 个月的反应率为 12%；在 9 个月和 12 个月时，反应率分别为 8% 和 6%；DCR 为 49.3%（95% CI，41.1%-57.5%）。
在所有组织学亚型中都观察到了反应，包括宫颈腺癌报告的肿瘤反应率为 12.5%。此外，33.6% 的患者以前接受过贝伐珠单抗治疗，其中 5 名患者对巴斯蒂利单抗治疗有反应。
关于安全性，最常见的任何级别治疗相关毒性包括虚弱（23%）、腹泻（12.4%）、瘙痒（11.8%）和疲劳（10.6%）。大多数影响的严重程度为 1 级或 2 级。3 级或更高级别的治疗相关不良反应 (TRAE) 的发生率为 11.8%，其中 3.1% 的患者出现免疫介导的小肠结肠炎。
此外，7.5% 的患者经历了至少 1 次严重的 TRAE，其中最常见的是免疫介导的小肠结肠炎。23 名患者经历了导致剂量中断的 TRAE，7 名患者经历了导致停药的 TRAE。确定 1 例死亡可能与治疗有关；病人死因不明。
针对宫颈癌治疗的研究从未停歇！
一、Balstilimab二线战绩喜人
基于欧洲肿瘤内科协会（ESMO）的NCT03495882、NCT03104699 中期实验研究数据，该研究两组患者分别接受单剂bal 3 mg/kg q2w（NCT03104699）或联合抗 CTLA-4 的 zalifrelimab（zal）1 mg/kg q6w（NCT03495882）。
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单 药
该项实验，共选取161名患者，在长达24个月的试验周期中，每隔2个星期以 3 mg/kg 的剂量给药。
试验的主要终点是独立审查委员会的 ORR 和 RECIST v1.1 标准，而关键的次要终点包括 DOR、PFS和OS。
结果显示，在改良治疗意向(mITT) 人群（n = 160）中，单药balstilimab 引起的ORR为 14%（95% CI，10%-21%），CR率为 2%，PR率为 12%。在 PD-L1 阳性（n = 99）的患者中，ORR 为 19%（95% CI，13%-28%）；PD-L1 阴性（n=42 ）患者中，ORR为10%（95% CI，4%-22%）。在以前接受过至少 1 次化疗的患者亚组（n = 138）中，该药物实现的 ORR 为 13%（95% CI，8%-20%），其中CR 和 PR 率分别为 2%、11%。在 PD-L1阳性 (n = 84) 和阴性 PD-L1(n = 37) 的患者中，这些比率分别为 18% (95% CI, 11%-27%) 和 8% (95% CI, 3%-21%) 。
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联合CTLA4抑制剂
在联合试验中，balstilimab每隔2周以3 mg/kg 的剂量与zal联合应用开展复发转移性宫颈癌的 2 期临床试验。在 mITT 人群（n = 143）中与 zalifrelimab 联合时， ORR 为 22%（95% CI，16%-29%）；CR率为6%，PR率为16%。在 PD-L1 阳性 (n = 79)患者和阴性（n=36)的患者中，这些比率分别为 27% (95% CI, 19%-37%) 和 11% (95% CI, 4%-25%)。在既往接受过至少 1 线化疗的患者亚组（n = 119）中，双联疗法的 ORR 为 20%（95% CI，14%-28%），CR 为 5%， PR为 15%。在 PD-L1 阳性的患者中（n = 61），联合用药的 ORR 为 26%（95% CI，17%-38%）。在 PD-L1 阴性的患者中（n = 33），联合药物的 ORR 为 9%（95% CI，3%-24%）。
该研究49名患者则接受联合 zal 1 mg/kg q6w（NCT03495882）用药。其中30%的患者在 bal 和 35%bal/zal 试验（所有等级）和严重（3+ 级）中分别有 13和 15名免疫相关不良事件（AE）。Bal 中 22 位患者和 bal/zal 中 15 位患者中止治疗。据了解，Bal试验中没有与治疗相关的死亡，bal/zal 试验中有2例（肾炎；肺炎）。
主要终点是通过独立审查根据 RECIST 1.1 评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括安全性和 DOR。研究结果显示两项试验均对治疗耐受良好。
二、首款ADC重磅来袭
Seagen与Genmab A/S开发的一款抗体偶联药物(ADC)tisotumab vedotin目前正在接受美国FDA的优先审查。该药是一种靶向组织因子（TF）的ADC药物，II期临床中治疗复发性或转移性宫颈癌女性的ORR为24%、中位缓解持续时间（DoR）为8.3个月。
日前，FDA 就加速批准了由Seattle Genetics、Genmab 联合研制的tisotumab vedotin (Tivdak) ，用于治疗化疗期间或之后疾病进展的复发性或转移性宫颈癌成人患者，填补了这一类疾病治疗空白！
申请是基于2020年ESMO年会公布的innovaTV 204 试验 (NCT03438396) 的第 Ⅱ 期数据，这是一项正在进行的单臂、全球性、多中心研究。试验共纳入101例复发性或转移性宫颈癌患者，患者均先前接受过双重化疗（联用或不联用贝伐单抗）但病情进展，或接受过至少2种疗法治疗复发性和/或转移性疾病。患者的中位年龄为 50 岁，95% 是白人，58% 的 ECOG 体能状态为 0。此外，68% 的患者患有鳞状细胞癌，27% 患有腺癌，5% 患有腺鳞癌。几乎所有患者（或 94%）在基线时都患有盆腔外转移性疾病。患者每3周给药（tisotumab vedoti）一次，一次接受 2.0 mg/kg（最大剂量为 200 mg）的静脉注射。实验旨在评估其药物的疗效性和安全性。主要终点是盲法独立中心审查（BICR）评估的客观缓解率（ORR），关键次要终点包括缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、安全性和耐受性。
中位随访时间为10.0个月（IQR 6.1～13.0），其中ORR达到24%（95%CI 16%~33%）；疾病控制率（DCR）为72%，包括7例（7%）完全缓解，17例（17%）部分缓解（图2）；中位缓解持续时间（DoR）为 8.3 个月（95% CI，4.2–未达到）；中位PFS为4.2个月；中位OS为12.1个月；6个月的PFS率为30%；6个月的OS率为79%。tisotumab vedoti的中位反应时间 (TTR) 为 1.4 个月（范围，1.1-5.1），并且在前 2 个治疗周期内观察到活性。接受tisotumab vedoti治疗的人中有 4% 实现了疾病稳定，而 24% 的人经历了疾病进展。79% 的患者经历了目标病变的减少。
三、TIL疗法，DCR为89%
2019年5月，FDA授予LN-145的突破性疗法，是基于ASCO会议上报道的一项II期C-145-04研究，该研究是一项正在进行的，开放标签，多中心的临床试验，用来评估LN-145 TIL治疗晚期宫颈癌患者的安全性和有效性。截至2019年2月4日，该研究纳入了27例宫颈癌患者，这些患者至少接受过一次化疗治疗，平均之前接受过2.6种治疗。这些患者接受了第2代的LN-145输注，输注的平均TIL细胞为28x109。患者在输注前接受一周的环磷酰胺，氟达拉滨进行预处理，清除淋巴细胞，然后接种最多6剂IL-2（600,000 IU / kg）。主要终点是客观反应率ORR; 次要终点包括反应持续时间（DOR），疾病控制率（DCR）和LN-145安全性。
经过3.5个月的中位随访，发现ORR为44%，疾病控制率DCR为89%。1例患者达到完全缓解，9例达到部分缓解，2例达到未确认的部分缓解（（1 CR，9 PR，2uPR））。不良事件可耐受，主要就是淋巴细胞清除和IL-2方案带来的副作用一致。
放眼现代医学，免疫疗法已经成为多种癌症的新兴疗法，对于宫颈癌来说，除去小编整理部分，治疗方式还有许多……期待balstilimab的涅槃重生！
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