血氧降至48%、严重腹泻！64岁老人治疗无效死亡，原因竟然是......

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意想不到！细思极恐！

前言

没有呼吸困难的双肺弥漫性病变，可以反复肺活检，坐等病理，慢慢揣摩、研究病情。然而，双肺弥漫性病变伴呼吸困难，随时可能病情恶化危及生命，是呼吸内科的难点，需要尽早明确病因、尽早治疗。

面对这样的患者，该如何处理才是最佳方案？

《新英格兰医学杂志》报道了这个病例，我们能从中学到什么呢？

病例报道

一位64岁的男子，呼吸急促、咳嗽、低氧血症。

既往史：左肩黑色素瘤病史。4年前在另一家医院行淋巴结活检呈阴性。在过去的10年里，他每周抽几支雪茄，不喝酒也不吸毒。他是一名行政人员，最近家里开始装修。母亲72岁时死于结肠癌；父亲30多岁时因不明原因死亡。

在这次就诊的4周前，他的右上臂开始变得笨拙，并且很难写下他的名字。2周后，症状仍然存在，患者看了初级保健医生。头部CT显示左额叶不规则低密度阴影。口服地塞米松治疗，但患者的症状没有好转。

患者头颅有包块，医生莫名其妙地让患者口服地塞米松治疗，醉了，感觉不是患者脑袋有包，而是医生脑袋有包啊。

患者转至急诊科就诊，血压158/95 mmHg，血氧饱和度97%，与左手相比，右手活动减慢、精确定位能力较弱。

头部磁共振成像（MRI）：左额叶局灶性病变，环形强化。

图1

胸部、腹部和骨盆CT：右上肺2.2厘米的实性结节，无钙化。

图2

CT引导下右肺结节细针抽吸活检：转移性黑色素瘤。

11天后，脑部病灶被切除，病理检查：转移性黑色素瘤。

给予地塞米松、左乙拉西坦（抗癫痫药）和奥美拉唑治疗。

在接下来的2个月，行头颅辅助放疗。地塞米松的剂量逐渐减少，开始用单克隆抗体（伊匹木单抗+纳武单抗）治疗。

病情变化

单克隆抗体（伊匹木单抗+纳武单抗）治疗的第二周期，也就是诊断转移性黑色素瘤后的3月，患者出现咳嗽、发热、呼吸困难。

查体：体温37.2℃，血压108/47 mmHg，脉搏92次/分，血氧饱和度48%。双肺啰音。

肾、肝功能正常。甲型和乙型流感病毒核酸检测阴性、鼻咽拭子的腺病毒、偏肺病毒、呼吸道合胞病毒和1、2和3型副流感病毒抗原检测也呈阴性。

胸片示双肺弥漫性病变。

图3

胸部CT排除了肺栓塞，显示弥漫性磨玻璃阴影，小叶间隔增厚，轻度牵引性支气管扩张。

图4

病原学检查阴性，感染的依据不足，单克隆抗体（伊匹木单抗+纳武单抗）是免疫检查点抑制剂，属于免疫治疗，可引起肺炎。

初步诊断：免疫检查点抑制剂治疗引起的肺炎。

免疫检查点抑制剂导致的肺炎，会迅速恶化危及生命。静脉注射甲基强的松龙，暂停免疫治疗。经上述处理，低氧血症减轻，患者在第4天出院。

出院后给予大剂量口服强的松，计划在8周内逐渐减少剂量，同时给予维生素D、钙和质子泵抑制剂预防激素的不良反应。另外，口服甲氧苄啶-磺胺甲恶唑预防感染。

病情再次变化

出院15天后，患者严重腹泻（每天大约12次水样大便）。粪便中艰难梭菌毒素检测阴性。给予甲硝唑经验性治疗，腹泻次数减少到每天3、4次。

结肠镜检查：回肠、结肠和盲肠水肿、溃疡、化脓性改变。

结肠活检标本苏木精和伊红染色显示明显的隐窝上皮细胞凋亡。微生物学检查阴性。这些发现与免疫检查点抑制剂治疗引起的结肠炎一致。

图5

尽管使用了大剂量糖皮质激素治疗，但患者的临床症状没有改善，严重腹泻持续存在。给予英夫利昔单抗（肿瘤坏死因子α抑制剂）治疗免疫治疗引起的结肠炎。

患者腹泻症状无缓解，住院第二周，患者昏昏欲睡，出现肌无力、腱反射减弱。考虑免疫检查点抑制剂治疗引起的神经毒性作用，静脉注射免疫球蛋白治疗5天，但病情继续恶化。

住院后17天，因低氧性呼吸衰竭接受气管内插管，紧接着便是熟悉的一幕：万古霉素、头孢吡肟、甲硝唑、氨苄西林、阿昔洛韦、美罗培南、伊沙康唑等抗生素狂轰滥炸。

住院后18天，1,3-β-D-葡聚糖升高。痰培养示曲霉生长。

患者呼吸状况持续恶化，出现急性肾功能衰竭，休克。患者在第24个住院日死亡。

最终诊断

遗体解剖示肺部、头颅曲霉感染。

图6

最终诊断：与转移性黑色素瘤（无活动证据）、免疫检查点抑制剂治疗导致的毒副作用相关的曲霉感染。

 后记

肿瘤免疫治疗已经成为继手术、放疗和化疗之后的重要疗法，是目前最热门的肿瘤治疗手段之一。免疫治疗从原先的依靠外界方式杀死肿瘤，到依靠自身免疫系统杀死肿瘤，颠覆了人们以往对于肿瘤治疗的观念。目前肿瘤免疫治疗主要包括免疫疫苗、免疫检查点抑制剂治疗、过继性免疫细胞治疗、细胞因子治疗等，其中免疫检查点抑制剂治疗以其显著的临床疗效而备受瞩目。

免疫检查点抑制剂治疗可导致皮肤毒性、消化道毒性、内分泌病、肝脏毒性、肺炎等。

免疫检查点抑制剂导致的肺炎恶化迅速，需要进行严密随访，诊断需排除感染、自身免疫病等，必要时考虑气管镜检查和肺部活检。治疗需要糖皮质激素，如果症状仍持续或加重，则需要增加其他免疫抑制治疗，如英夫利昔或霉酚酸酯。

激素和免疫抑制剂的使用是个世界性难题。

因考虑免疫检查点抑制剂治疗引起的肺炎，该患者最初使用大剂量糖皮质激素和肿瘤坏死因子α抑制剂治疗，免疫力下降，使患者处于病原体感染的高风险之中。

这个患者最近装修了他的家，这增加了暴露在土壤和环境中霉菌孢子的可能性。

最后，患者因播散性真菌感染死亡。

对于免疫力低下的患者，即使给予针对性抗真菌治疗，病死率仍然很高。

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参考文献：

[1]Virginia M. Pierce, M.D., David M. Dudzinski, M.D., Meridale V. Baggett, M.D.et al.Case 9-2020: A 64-Year-Old Man with Shortness of Breath, Cough, and Hypoxemia.N Engl J Med 2020;382:1150-9.DOI: 10.1056/NEJMcpc1909621.

本文作者：孙丹雄