非淋球菌性尿道炎：阿奇霉素 1 g 单剂口服还是一线选择吗？

非淋球菌性尿道炎 (non-gonococcal urethritis，NGU) 是最常见的性传播疾病之一，是由淋病奈瑟菌以外的支原体属、衣原体属等病原体引起的泌尿生殖道炎症 ^[1]。

2006 年美国疾病控制与预防中心（CDC）发布的性传播疾病诊疗指南中，无论是沙眼衣原体还是支原体引起泌尿生殖道感染都推荐采用阿奇霉素 1 g 单剂顿服或多西环素 100 mg（每日 2 次，共 7 天）作为一线治疗 ^[2]。

时至今日，单剂阿奇霉素由于服用更方便带来的良好依从性，依然是笔者所在医院医生最常见的处方选择，甚至是该类疾病的唯一选择。

一、阿奇霉素 ^[3]

阿奇霉素结构图

阿奇霉素是大环内酯类中与众不同的药物，它是唯一的 15 元环大环内酯类，因结构中有质子化的叔氨基的存在，对组织有较高亲合力，组织浓度比血浓度高 10～100 倍。细胞内浓度大于细胞外浓度，有利于杀灭细胞内病原体（如嗜肺军团菌、衣原体等）引起的感染性疾病。

吞噬细胞摄取高浓度阿奇霉素后，转运至感染部位，在感染靶组织缓慢释放药物，使其具有独特的药代动力学、药效学特性及其抗生素后效应（PAE），其短程疗效与头孢类、喹诺酮类抗生素的 5-10 天疗效相当。

另外，目前使用最广泛的 β-内酰胺类抗菌药物（头孢类、青霉素类、碳青霉烯类等）因其作用靶部位是细胞壁，而衣原体、支原体等非典型病原体不具备细胞壁结构，所以对这类药物无效，仅对四环素类、氟喹诺酮类、大环内酯类敏感。

所以基于以上原因，阿奇霉素在 NGU 中具有大量临床研究，单剂口服被证明有效，并被权威指南推荐为一线治疗。

然而随着时间推移，耐药问题及其带来的治疗失败问题开始出现。

二、首选治疗受到质疑

2011 年 ~ 2012 年 2 项重要的「头对头」对比试验对 NGU 阿奇霉素一线治疗提出了挑战，其中一项研究 ^[4] 证明，接受指南推荐剂量，多西环素在消除沙眼衣原体感染方面明显比阿奇霉素更有效：

◆在沙眼衣原体感染患者中，多西环素组的衣原体清除率为 94.8%，而阿奇霉素组仅为 77.4%。

◆而在生殖支原体感染患者中，阿奇霉素的表现则明显优于多西环素，支原体清除率分别为 66.7% 和 30.8%，但都明显低于沙眼衣原体的清除率。

另一项研究 ^[5] 则显示，接受指南推荐剂量，多西环素治疗后 45 天时沙眼衣原体持续率更低：

阿奇霉素组 23% 的患者仍有沙眼衣原体感染，而这一比例在多西环素组仅为 5%。

分析认为阿奇霉素对衣原体感染的治疗失败率之所以高于多西环素，可能主要有两大原因：病原体对单剂抗菌药物的同型耐药性，以及来自在更大病原体负荷下生长率降低的细胞亚群的异位耐药性。

总体看，目前全球范围内多个国家出现了较高的耐大环内酯类生殖道支原体检出率 ^[6]，澳大利亚检出率在 68%～79%，日本 72%，美国 48% 及丹麦 42%。

Lau ^[7] 等人发表的一篇纳入 21 项临床研究共计 1490 人的系统评价中，结果显示阿奇霉素 1 g 单剂量治疗生殖道支原体的临床治愈率从 1999～2008 年的 85% 下降至 2009～2013 年的 67%。

有趣的是，一份欧洲报告显示 ^[8]，在推荐大环内酯类药物作为 NGU 一线治疗的国家，耐大环内酯类支原体检出率较高，但在推荐四环素一线治疗的国家明显较低，这为四环素治疗后序贯阿奇霉素提供了依据。

三、阿奇霉素加量是否有效

既然耐药已经出现，是否可通过加大剂量或延长疗程来提高疗效呢？

2017 年澳大利亚墨尔本生殖健康研究中心在 Clin Infect Dis 上发表的一篇回顾性研究 ^[9] 得到启示，对于泌尿生殖道支原体 NGU：

（1）阿奇霉素单次剂量 1.5 g 与单次 1 g 相比并没有优势，不太可能抑制耐药性。

（2）高细菌负荷的患者更容易检出大环内酯耐药突变株，而低细菌负荷者，即便是耐药菌感染也可以被治愈。

（3）在治疗失败后，持续感染的细菌负荷量较低，因此可以考虑采用一种抗菌药物序贯或联合治疗，即一种抗菌药物降低细菌负荷，而另一种抗菌药物来协同提高疗效。

但研究同时指出阿奇霉素对沙眼衣原体 NGU 始终有效。

四、是时候做出改变

◆ 生殖道支原体 NGU

1. 2020 年中华皮肤科杂志发表了一篇欧洲、澳大利亚、英国生殖支原体感染诊疗指南介绍的综述 ^[10]，文中三份指南均未再推荐阿奇霉素单次顿服治疗 NGU。具体推荐见下表。

三部指南生殖道支原体 NGU 用药推荐

可以看出，过去针对生殖道支原体感染的两种一线治疗方案目前都已不再推荐，而对无大环内酯类耐药情况的，澳大利亚和英国指南都以多西环素预处理后序贯阿奇霉素治疗，阿奇霉素总剂量分别为 2.5 g 和 2 g，有大环内酯类耐药时均推荐莫西沙星 400 mg，每日 1 次，7～10d。

2. 2021 版 《CDC 性传播疾病诊疗指南》 ^[11] 根据有无药敏试验对生殖道支原体感染分别给出了用药建议：

有药敏试验时

如上图，能取得药敏试验时：

如果大环内酯敏感：多西环素 100 mg，每日 2 次，连续 7 天；阿奇霉素先 1 g，再 500 mg，每日 1 次，连续 3 天（共 2.5 g）。

如果大环内酯耐药：多西环素 100 mg，每天 2 次，连续 7 天，然后口服莫沙星 400 mg，每日 1 次，连续 7 天。

无药敏试验时

如上图，不能取得药敏试验时：

多西环素 100 mg，每天口服 2 次，连续 7 天，然后用莫西沙星口服 400 mg，每日 1 次，连续 7 天。

由此可看出 CDC 指南已不再推荐使用阿奇霉素经验性治疗支原体 NGU，仅仅是在取得敏感并对支原体敏感时，与多西环素联合应用。

3. 2021 年 7 月，亚洲泌尿协会 (UAA) 联合亚洲泌尿系感染和性传播感染协会 (AAUS) 发布了生殖器支原体和非衣原体非淋球菌性尿道炎指南 ^[6]，提到当前可使用经典治疗方案，但证据水平不高，推荐等级也低。

UAA-AAUS 指南支原体治疗建议

如上所示，UAA-AAUS 指南对经典方案仅 C 级推荐，同时明确表示：由于生殖道支原体的大环内酯耐药性正在世界范围内传播，特别在美国、澳大利亚、北欧、日本和其他一些国家的生殖支原体大环内酯类耐药突变检测率很高，阿奇霉素方案可能不适合治疗生殖支原体尿道炎。

◆ 生殖道衣原体 NGU

1. 2021 版 《CDC 性传播疾病诊疗指南》 ^[11] 对衣原体感染一般人群的用药建议如下：

衣原体感染一般人群的治疗推荐

推荐方案：多西环素 100 mg，每日 2 次，连续 7 天。

替代方案：阿奇霉素 1 g 单次或左氧氟沙星 500 mg，每日 1 次，连续 7 天。

目前美国衣原体 NGU 对过去的一般人群推荐方案仍然有效，与 2015 版 CDC 指南相比最大变化是首选的推荐方案为多西环素方案，阿奇霉素改为替代方案。做出上述调整是因为，愈来愈多的研究显示多西环素治疗衣原体感染的疗效优于阿奇霉素，尤其发生直肠沙眼衣原体感染时，阿奇霉素疗效还令人担忧 ^[12-13]。

2. 中国《梅毒、淋病和生殖道沙眼衣原体感染诊疗指南 (2020 年)》^[14] 关于成人沙眼衣原体感染治疗方案推荐为阿奇霉素或者多西环素，非序贯治疗，具体如下：

中国指南生殖道衣原体感染用药推荐

由此可见，中美两国最新指南对生殖道衣原体 NGU 阿奇霉素治疗推荐剂量和疗程区别较大，特别是国内指南相比 2014 版推荐方案作了较大调整，但指南中未有相关耐药性数据及调整依据的描述，相关内容的 4 篇参考文献也基本是 2016 年前的。

五、小结

目前国内外指南对泌尿生殖道支原体 NGU 均不再推荐阿奇霉素 1 g 单剂量治疗，而基于在治疗失败后持续感染的细菌负荷量较低的缘故，多推荐采取联合治疗，即一种抗菌药物降低细菌负荷，另一种抗菌药物来提高疗效。

而沙眼衣原体引起的 NGU，如前文献所述阿奇霉素敏感性比支原体 NGU 好，2021 版 《CDC 性传播疾病诊疗指南》针对一般人群治疗在替代治疗方案中，仅仅是妊娠女性因禁用多西环素，而保留并推荐阿奇霉素 1 g 单剂量作为首选治疗。

因此，总的来说，针对一般人群，目前无论前面所述的何种 NGU 治疗，阿奇霉素 1 g 单剂量方案已不再是首选。