重磅综述丨重视结核病流行国家炎症性肠病患者生物制剂治疗的管理(中)
Dr.X陪您读的第758文章
重视结核病流行国家炎症性肠病患者生物制剂治疗的管理
文献来源: Gut Liver. 2020 Nov 15;14(6):685-698
抗-TNF药物是最早的一代的生物制剂，这类药物治疗IBD一个重要问题，会会造成结核病（TB）的风险增加。
尤其是目前克罗恩病和肠结核在鉴别诊断时还存在不小的挑战，如果在误诊的情况下启动不正确的治疗，可能会带来非常严重后果。
除了抗-TNF药物之外，近年来出现了新一代不同作用机制的生物制剂。
现有的证据显示，使用抗-整合素药物（如维得利珠单抗）患者发生结核病的风险相对较低，为结核病流行地区IBD患者的治疗提供了有希望的选择。
这篇综述通整理了既往亚洲结核病流行地区使用生物制剂治疗IBD的文献报道，重点探讨了诊断难题、复发风险、潜伏性和活动性结核患者的优化治疗方案。
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接上文：
四、结核病筛查和潜伏性结核的检测
尽管有许多研究分析CD和肠结核的鉴别诊断，但实际上对于某个具体可疑的患者来说，临床上区分CD与肠结核是非常困难的。
常规的结核感染检测，例如涂片抗酸杆菌（AFB）和AFB培养，灵敏度低且费时。现在上述检测方法也已经有所改进，技术更快速、更灵敏，但是总体敏感性很差。
潜伏性结核感染（LTBI）的诊断非常困难，尤其是在免疫功能低下的患者中。
结核菌素皮肤试验（TST）和干扰素释放试验（IGRA），是当前结核感染筛查最实用的手段。
TST是一种体内测试，可测量PPD特异性细胞介导的免疫反应。首先在皮下注射纯化蛋白衍生物后诱导迟发型超敏反应。如果注射后48至72小时看到的硬结> 5 mm，通常被认为是阳性反应。
IGRA是一种体外测试，通过循环单核细胞应答结核分枝杆菌特异性抗原，检测快速产生的干扰素-γ。
结核病的风险取决于各种因素，例如年龄、卡介苗芽孢杆菌（BCG）疫苗接种、免疫功能低下和免疫抑制药物。
对于接种过BCG疫苗的人群，TST检测的特异性会降低。研究显示婴儿期接种过BCG疫苗，对TST的影响在10年或更长时间仍有影响。
总体而言，结核菌素皮肤试验可能不足以评估BCG疫苗接种者的潜伏性结核感染（LTBI）。
尽管BCG疫苗不影响IGRA，但IGRA的问题也在于敏感性不足。
尽管IGRA（78％至92％）检测结核病的灵敏度高于TST（65％至77％），但目前认为IGRA的敏感性水平也不足以自信地排除活动性结核病。
重要的是，对于接受全身性免疫抑制药物治疗的患者，结核检测的假阴性率会增加。
所以，建议IBD患者在开始生物治疗之前，至少定期进行胸部X光、TST或IGRA检查。尽可能排除潜在的结核感染。
五、抗-TNF药物激活结核病
即使在生物制剂问世之前的时代，IBD与结核感染之间也存在相关性。
Aberra等人的一项回顾性队列研究，分析了1988年1月至1997年10月的患者数据，发现IBD人群中活动性结核病的年发病率明显高于对照组，这种风险主要是由于免疫抑制剂所致。
随着抗-TNF药物应用于IBD的治疗，结核重新激活的问题引起了广泛关注。总结文献系统综述和最新真实世界数据，结论如下：
1. 荟萃分析显示，接受抗-TNF药物治疗IBD患者的结核病风险，是对照人群的2到2.5倍；
2. 在真实世界中，约1％-3％接受抗-TNF药物治疗的IBD患者，最终发展为活动性结核病；
3. 令人担忧的是，尽管用药前结核筛查试验阴性，但仍有相当一部分患者仍然会发展为结核病。
4. 许多亚洲国家和地区（印度、日本、马来西亚、菲律宾、韩国、台湾和土耳其），已报告大量IBD和风湿性疾病中抗-TNF药物激活结核病的数据。抗-TNF药物治疗患者的结核病的风险高于其他治疗方法（比如5-ASA、皮质激素和免疫抑制剂）。
5. 在抗-TNF药物中，英夫利西单抗的结核病风险似乎最高，其次是阿达木单抗。
6. 在免疫介导的疾病中， IBD患者使用抗-TNF药物治疗后的结核病风险可能比风湿性和皮肤疾病更高。
六、新型生物制剂（抗-整合素/抗-IL/ JAK抑制剂）的结核病风险
有关新型生物制剂治疗IBD的结核病再激活风险，目前的研究结果总结如下：
1. 与抗-TNF药物相比新型生物制剂的数据相对较少，这也是可以理解的；
2. IBD患者中新型生物制剂的结核数据，主要来自维得利珠单抗，这种药物特异性结核整合素α4β7，具有肠道选择性炎症抑制作用；
3. 总体而言，使用维得利珠单抗患者报告的结核病例极少。无论是临床试验还是上市后数据，维得利珠单抗导致的结核病风险很低（超过110,000患者治疗年中，仅出现7例）；
4. 对于结核病风险，目前尚无抗-TNF药物和维得利珠单抗之间的比较数据；
5. 乌司奴单抗和托法替布的结核数据主要来自于非IBD适应症，显示结核病的风险也较低。
总结现有的证据，表明与抗-TNF药物相比，新型生物制剂治疗的患者结核病的风险较低，其中的证据主要来自于维得利珠单抗。
除了结核感染的风险之外，IBD患者机会性感染风险也呈现相同的趋势，即新型生物制剂的风险更低。
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