靶向治疗下，癌症患者的五年生存之战
尽管已经过去了两个多月，回想起那次就医经历，65岁的黄佳华（化名）仍然心有余悸。
今年6月初，家住北京的黄佳华胃口出了问题，“吃东西不香、咽不下去”，随之而来的是腰疼、呕吐、眩晕、浑身无力。耗到6月12日，黄佳华腿脚越发不灵活，不得不到医院问诊。
之后的25天内，黄佳华先后跑了北京的四家医院，挂了多个科室的号。7月7日，黄佳华在北京天坛医院确诊为肺癌，并在当天办理了住院手续。彼时，她已经瘦了18斤多，整个人都“脱相”了。
经过一系列常规检查和分子诊断后，医生制定了靶向治疗方案，黄佳华需要每天服用一粒靶向药。9月1日，黄佳华再次来到天坛医院。服药一个多月后，她的气色已经恢复，见到主治医生时，时不时拿出手机翻看在病床上的自拍照。
靶向治疗，是继传统的手术、化疗、放疗之后，对癌症进行精准治疗的手段。针对明确的致癌位点进行设计的靶向药物，可以对癌细胞进行精准杀灭。
国家癌症中心最新的统计数据显示，中国每年新发癌症接近400万人，平均每天超过1万人、每分钟有7.5个人被确诊为癌症，其中肺癌占1/4；癌症死亡占居民全部死因的1/4【1】。
以靶向药物为代表的精准治疗，被寄予减少癌症患者痛苦、提高五年生存率的希望。《新英格兰医学杂志》近期发表的一项研究显示，美国非小细胞肺癌的死亡率在近20年一直在下降，其中2013年以后加速下降；相比之下，男性非小细胞肺癌的两年生存率，从2011年的26%，到2014年升高到35%，女性则从35%升到44%【2】。
9月11日，广东省人民医院终身主任吴一龙在“中国肺癌防治高峰论坛”上分析认为：2013年这一关键节点的出现，得益于临床上靶向药物的使用，“非常明显地加速了死亡率的下降，加速了生存率的提高”。
据吴一龙介绍，广东省人民医院的研究团队，曾对该院1000多例晚期肺癌病例研究发现，得益于靶向治疗，晚期肺癌患者的五年生存率从几乎为零，上升到16%。
事实上，不只是在肺癌，靶向药物在肾癌、胃肠道间质瘤、甲状腺髓样癌、肝癌等癌种的控制方面，也表现优异。
靶向药物的背后，是人类从分子层面，对肿瘤的认识与应对手段越来越丰富。一代代靶向药物推陈出新，尤其是一些药物从二线治疗前移到一线治疗，或参与手术后的辅助治疗。
让癌症这一过去谈之色变的疾病，变成像糖尿病、高血压等一样的慢性病来管理、应对，带来了可能。
特定基因突变，“不幸中的幸运”
2000年，黄佳华从工作了一辈子的北京二轻退休。她从17岁参加工作，刚开始做一线工人，后来跑市场、做销售。
从刚退休时的每月500多元退休金，到现在每月3000多，再加上丈夫每月5000多，在北京，黄佳华夫妇的生活也还算安定，每天早上7点多起床，到公园遛弯、买菜。
“我父母没得过癌症，我不抽烟、不喝酒，觉得癌症跟我一点关系都没有。”黄佳华说。
当癌症到来时，黄佳华没有丝毫的心理准备，疼痛结结实实地打在身上。7月7日到天坛医院时，她全身疼得“跟僵尸似的”，做各种检查时，都需要丈夫与儿子在两边架着。
最初，医生怀疑黄佳华头部有病变，但经过核磁检查，排除掉脑梗、血栓性病变，发现脑部有肿瘤，属于临床上比较多见的占位性病变；后来发现肺部也有肿瘤，医生判断可能是肺癌，并发生了脑转移。
接下来进行了两个手段进行进一步诊断：组织病理确诊为腺癌，基因检测确定了有EGFR突变。
“得了肺癌确实是很不幸的一件事情，但如果是特定的突变，比如EGFR突变，在临床上我们认为是很幸运的。”北京天坛医院肿瘤内科主任医师李晓燕说。
在中国，针对肺癌EGFR突变，共有8款药物获批使用，包括原研进口和国产的药，其中有4款一代药、2款二代药、2款三代药。多款可选药物，对于临床医生来说，也算是“甜蜜的负担”。
1999年，李晓燕在上海第二军医大学呼吸科实习，她职业生涯中接触到的第一个肺癌患者，是一个60多岁的男性，双肺遍布斑片影，到医院就诊时已经呼吸衰竭，无法手术、无法化疗，上呼吸机也没用，很快就去世。
那是个肺癌患者缺药可用的年代，患者一经确诊大多已是晚期，只有几个月的生存期。“这个病人如果放到现在，结合他的临床特征并作基因检测，极有可能是EGFR突变，靶向药可以延长他的生命。”李晓燕感慨。
20多年过去了，李晓燕面对黄佳华的病情，从容了很多。在众多可选药物中，主要考量治疗效果与药效维持时间两个因素。
只用了一分钟的时间，李晓燕决定给患者使用第三代进口肺癌靶向药，她从疗效与安全性等多方面，向黄佳华的儿子介绍了几代靶向药的利弊。第二天，黄佳华的儿子便给了反馈，同意主治医生制定的方案。
黄佳华开始每天服用一粒靶向药，同时配合其他的对症治疗。很快，7月19日，在住院12天后，黄佳华出院。一个月后到院复查时，黄佳华是自己走着到诊室的，“见人就笑，之前住院的时候，很难受，几乎一动不动。”李晓燕说。
据李晓燕介绍，中国每年新发的近80万肺癌患者中，约87%是非小细胞肺癌，这部分患者中60%是肺腺癌患者，约一半肺腺癌患者是有EGFR突变的，这些患者目前在国内有8款靶向药物可选。
中国肺癌患者的基因突变，与欧美国家呈现很大不同。“如果把所有的肺癌病例放到一起，我们有1/3的病人是EGFR突变的。”吴一龙在“中国肺癌防治高峰论坛”上表示，“靶向药物，确确实实给EGFR突变的中国肺癌患者带来了非常好的治疗效果。”
在全球范围内，除了EGFR突变靶向药物，还有针对ALK、ROS1、BRAF、MET等多个特定突变的肺癌靶向药物。
狡猾的基因突变
肺癌并非靶向治疗的唯一战场，在胃癌、肾癌、甲状腺髓样癌、乳腺癌、肝癌等领域，靶向药物也有用武之地。
以胃癌为例，国家癌症中心发布的全国癌症统计数据显示，在中国，胃癌在全部癌症死亡人数中排第三位，发病率排第二位，仅次于肺癌【3】。 大多数胃癌患者在初次确诊时已是中晚期，临床上主要进行姑息性治疗，接受单独化疗的中位生存期难以超过一年，五年生存率低于25%。传统化疗药物的应用已进入瓶颈期。
作用于特定靶点的小分子靶向药物，是晚期胃癌的新治疗手段之一。由于胃癌高度的肿瘤异质性，精确的分子分型将促进潜在治疗靶点的挖掘和验证，在指导患者个体化的精准治疗方面具有巨大潜力。
过去十年间，胃癌靶向药物的研发历程，往往是失败多，成功少。其中，靶向HER2治疗的药物，开启了胃癌靶向治疗新时代。
至今，HER2依然是胃癌领域唯一有明确获益群体的治疗靶点，但即便初始抗HER2治疗有效的患者，也大多会在一年内发生耐药，而阻碍患者持续获益。
正是基于耐药这一难以避免的弱点，北京大学肿瘤医院副院长、消化肿瘤内科主任沈琳曾在一次主题为“晚期胃癌治疗困境与探索”的演讲中提到：“胃癌的治疗靶点极度缺乏，且现有靶点HER2阳性率低，覆盖患者数量少，易出现耐药，耐药后治疗策略匮乏。”
耐药，也是所有肿瘤靶向药物都要面临的难题。
靶向药物本质上是信号传导的抑制剂。“靶向药物都会面临耐药的情况，肯定要发生的。”李峻岭如此解释，“可以把肿瘤想象成一个有智慧的个体，它其实也在学习：你在对它打击的同时，它也在思考怎么去逃避这个打击，就会产生耐药。”
一名癌症专家在学术会议上感慨：“有时羡慕肺癌临床专家，他们有更多的靶向药物。”
不同于胃癌、乳腺癌等癌症，在患者对靶向药物产生耐药、疾病发生进展后不得不返回化疗、放疗等传统疗法，肺癌的靶向药物有着“代际传承”。
“患者服药——突变后产生耐药——药物升级”，这一不得不面临的循环，也推动着医药界不断研发、升级靶向药物，探索更优的治疗方案。
更多的临床选择
在决定听从医生的建议、直接服用三代靶向药物来用于一线治疗肺癌后，黄佳华的丈夫与儿子已经做好了心里准备：不行就卖房。
李晓燕也已经给家属们说透了，基于病人的检查结果与现有的循证医学数据，对于黄佳华而言，一线治疗中直接服用三代靶向药物，综合的临床收益会更大。
将第三代药物，用于一线治疗，不只是多一个用药选择，还多出了更长生存期、更好生活质量的可能。实际情况中，EGFR一、二代靶向药耐药后适宜并接受三代靶向药继续治疗的患者不足1/4，而大部分患者失去了继续受益靶向治疗的机会，更好的药物更早用，则为这一问题提供了解决方案。
吴一龙教授在论坛上阐述了从EGFR-TKI一代肺癌靶向药开启肺癌精准治疗序幕之后，EGFR、ALK等靶向药物更新迭代，已从第一代发展到了第三代。患者选择药物时，应综合考虑药物的有效性，安全性，生存质量，及医保或其他补偿机制，根据患者个人情况，量身定做最合适的诊疗方案。疗效显著的创新药品进入医保能显著改善患者治疗药物选择，也期望这类创新药物能够纳入医保，更好地造福肺癌患者。
黄佳华服药，仍要自掏腰包。“每天光吃药一粒就500多。”黄佳华说，目前花的都是夫妇二人的积蓄，每次各种检查还要几千元。
黄佳华担心，这样下去家里很快会吃不消，“没钱可能就不治了。”
9月11日，在上述峰会上，吴一龙在报告中说出了自己的担忧：“如果有效的创新药可及性达不到，我们对肺癌的治疗水平，就又回到了20年前。”
在吴一龙看来，创新药物带来的临床证据、增加的病人获益超过以往药物，对于患者来说，有医保和没医保的情况下，生存率截然不同，“有医保的覆盖，才能保证病人能够用到这些药物。”
参考资料：
1、2015年中国恶性肿瘤流行情况分析,中华肿瘤杂志，2019年第41卷第1期
2、N Engl J Med 2020;383:640-649
3、2015年中国恶性肿瘤流行情况分析,中华肿瘤杂志，2019年第41卷第1期
4、《HER2阳性晚期胃癌分子靶向治疗的中国专家共识》临床肿瘤学杂志，2016年9月第21卷第9期，P831