新型口服降糖药SGLT-2抑制剂的临床应用
2007年，一项发表在新英格兰杂志上的荟萃分析显示，应用罗格列酮控制血糖的糖尿病患者，心血管死亡和心肌梗死风险增加。所谓一石激起千层浪，随后FDA和EMA严格限制了罗格列酮的使用，尽管随后以心血管事件为主要临床终点的RECORD研究成功为罗格列酮“翻案”，但这场风波引发了业界对降糖药物心血管安全性的广泛关注。后来，凡涉及新型降糖药物的RCT均需要将主要心血管不良事件（MACE，包括心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中）作为研究终点，进行心血管结局试验（CVOT）以评估心血管安全性。
钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）便是在这样的背景下脱颖而出的新型口服降糖药，其独特的药理学作用不仅能够帮助糖尿病患者控制血糖，还能有效降低糖尿病、射血分数减低型心衰（HFrEF）、慢性肾脏病（CKD）患者的心血管事件、保护肾功能、改善预后，因而被欧美和国内专家所推荐。
在3月份《改善心血管和肾脏结局的新型抗高血压药物临床应用中国专家建议》发布之后，又有数个大型RCT结果发表，为该类药物的临床运用增加了不少新证据。本文就SGLT2i这一类新药，结合目前已发表的RCT作一介绍，供广大基层医生学习。
1.药理学
SGLT2是分布在肾脏近曲小管的钠-葡萄糖共转运蛋白，原尿中90%的葡萄糖经由该蛋白重吸收。SGLT2i能够抑制SGLT2，减少近曲小管对原尿中葡萄糖的重吸收，增加尿糖排出，从而降低血糖。SGLT2i的降糖作用呈浓度依赖性，即血糖水平高时，SGLT2i排糖作用显著；而当血糖水平正常时排糖作用轻微（表现为“遇强则强，遇弱则弱”，这是能在非糖尿病患者中安全使用的基础）。除非同时合用胰岛素或胰岛素促泌剂（如磺脲类和格列脲类降糖药），临床应用中SGLT2i极少导致低血糖。
此外，该类药物还具有独立于其降糖作用之外的改善心衰预后和延缓肾功能恶化的作用。由于SGLT2i的作用，流经近曲小管的原尿中葡萄糖、钠浓度升高，水分的重吸收减少，所以SGLT2i也表现出利尿、排钠、减少水钠潴留的作用。
2. 临床随机对照研究
截止到本文发表时，已有8项SGLT2i的大型RCT公布了试验结果，其涉及的药物种类包括恩格列净、卡格列净、达格列净和新成员艾格列净（Ertugliflozin），覆盖病种包括2型糖尿病、HFrEF和CKD。
2.1 2型糖尿病
EMPA-REG OUTCOME研究是第一个探究SGLT2i在2型糖尿病患者中对心血管事件影响的大样本III期随机临床试验。该研究纳入了7020名合并心血管疾病（冠心病、卒中病史或闭塞性外周动脉疾病）的2型糖尿病患者，中位随访3.1年，结果显示与安慰剂相比，恩格列净可显著降低MACE事件风险，其MACE事件风险降低主要归因于心血管死亡风险的降低，而与非致死性心梗和非致死性卒中无关。在降低心血管死亡方面恩格列净并未表现出剂量依赖效应，因此恩格列净的使用剂量（10mg或25mg）主要根据血糖控制目标进行选择。
该研究同时发现恩格列净可显著降低心衰住院风险（-35%），从而开启了SGLT2i在HFrEF患者中进行RCT研究的大门。安全性方面，与安慰剂相比，并未发现恩格列净会增加低血糖、尿路感染、容量不足、肾功能损害、酮症酸中毒、骨折等风险；在降低急性肾功能损害方面还具有优势。值得注意的是恩格列净组生殖道感染的风险较安慰剂组升高（6.4%比1.8%），尤其是在女性患者中（10.0%比2.6%）。
随后的CANVAS系列研究和DECLARE-TIMI 58研究进一步扩大了SGLT2i在糖尿病患者中的适用人群范围。CANVAS系列研究除了入选合并症状性粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的2型糖尿病患者之外，还纳入了心血管疾病高风险人群（50岁或以上合并以下至少两个危险因素：患糖尿病至少十年、接受降压药治疗下SBP仍高于140mmHg、目前吸烟、微量白蛋白尿或大量白蛋白尿、HDL<1mmol/L）。在中位随访126周之后，研究发现卡格列净可显著降低MACE事件风险（-14%）和心衰再住院风险（-33%），同时在预设的肾功能终点上（白蛋白尿、eGFR较基线下降40%、肾脏替代治疗和肾源性死亡）也表现出明显的保护作用。
与恩格列净不同，除了增加生殖道感染风险外（103.7/1000人年比30.8/1000人年），卡格列净治疗组在截肢（6.3/1000人年比3.4/1000人年）、骨折（15.4/1000人年比11.9/1000人年）、容量不足（26/1000人年比18.5/1000人年）等不良事件发生率也较安慰剂组升高。
DECLARE-TIMI 58研究同样纳入了2型糖尿病合并粥样硬化性心血管病高危人群。在中位随访4.2年之后，尽管达格列净组较安慰剂组并未在减少MACE事件上表现出优效性，但可显著降低心血管死亡或心衰再住院复合风险（-17%）和心衰再住院风险（-23%）。安全性方面，与安慰剂相比，达格列净组主要酮症酸中毒（0.3%比0.1%）和生殖道感染（0.9%比0.1%）的风险较高。最近发表的VERTIS CV研究则并未发现SGLT2i家族中的新药——艾格列净在预防心血管事件上的优势。
总的来说，对于合并粥样硬化性心血管病（ASCVD）的2型糖尿病患者，SGLT2i（恩格列净、达格列净、卡格列净）可作为首选降糖药，在控制血糖的同时减少心血管死亡、心衰再住院事件（I类推荐A级证据）；对于合并ASCVD高危因素的2型糖尿病患者，SGLT2i（达格列净、卡格列净）可作为首选降糖药，在控制血糖的同时减少心血管死亡、心衰再住院事件（I类推荐A级证据）。
2.2 射血分数减低型心力衰竭HFrEF
DAPA-HF研究和EMPEROR-Reduced研究是目前已发表的关于SGLT2i在HFrEF患者中以心血管死亡或心衰再住院为主要复合终点的大型临床随机对照试验。研究发现SGLT2i具有显著改善患者预后的作用，且该作用在合并、不合并2型糖尿病的患者中表现一致。
DAPA-HF研究显示对于NYHA分级II-III级的HFrEF患者（41.8%合并2型糖尿病），在应用ACEI/ARB/ARNI、beta受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂的基础上，加用达格列净（10mg，qd，中位随访18.2个月）可显著降低主要终点事件（心衰事件和心血管死亡）风险（-26%）、心衰事件风险（-30%）、心血管死亡风险（-18%）和全因死亡风险（-17%）。
类似的，EMPEROR-Reduced研究同样提示对于NYHA分级II-III级的HFrEF患者（49.8%合并糖尿病），恩格列净（10mg，qd，中位随访16个月）可显著降低心血管死亡或心衰再住院复合风险（-25%）、心衰再住院风险（-30%），但并未观察到心血管死亡和全因死亡风险的降低。
一项使用这两个RCT个体水平资料的meta分析结果显示，与安慰剂相比，SGLT2i可显著降低心血管死亡或心衰再住院复合风险，也可显著降低心血管死亡、全因死亡、心衰再住院风险。安全性方面，达格列净和恩格列净组在血容量不足、肾功能恶化、骨折、截肢、主要低血糖事件、酮症酸中毒、尿道感染等安全终点上与安慰剂组均无统计学差异。DAPA-HF研究中未报导达格列净组有生殖道感染病例。EMPEROR-Reduced研究发现恩格列净生殖道感染的发生率相对较对照组高（1.7%比0.6%）,但复杂生殖道感染发生率相似（0.3%比0.3%）。
总的来说，对HFrEF（LVEF<40%）的患者，在应用ACEI/ARB/ARNI、Beta受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂等指南推荐的治疗之下，无论患者是否合并糖尿病，均可加用SGLT2i（达格列净、恩格列净）以减少心血管死亡、心衰再住院风险。（I类推荐，A级证据）
2.3 慢性肾脏病CKD
在上述的糖尿病和心衰患者的研究中均发现肾损伤事件在SGLT2i组的发生率低于安慰剂组，提示该类药物具有肾功能保护作用。近期两个试验专门探究了SGLT2i在慢性肾脏病患者中对肾功能近远期的影响。
CREDENCE研究入选了4401名eGFR在30-90ml/min/1.73m2且尿白蛋白/肌酐比值在300-5000mg/g的糖尿病肾脏病患者。在ACEI/ARB治疗的基础上加用卡格列净（100mg，qd）或安慰剂治疗。中位随访2.62年后，卡格列净组较安慰剂组的主要研究终点事件（终末期肾病、血肌酐升高一倍、肾脏或心血管死亡）风险降低30%，心血管死亡或心衰再住院风险下降31%。安全性方面，与安慰剂组相比，除酮症酸中毒风险增高（2.2/1000人年比0.2/1000人年）之外，其他不良事件并未见显著差别（包括截肢和骨折）。
近期发表的DAPA-CKD研究将SGLT2i在CKD中的适应证进一步扩大。该研究入选4304名eGFR在25-75ml/min/1.73m2且尿白蛋白/肌酐比值在200-5000mg/g的CKD患者（无论是否为糖尿病肾病）。所有患者（除有明确禁忌症者）均至少服用4个月稳定剂量的ACEI/ARB，其中67.5%合并2型糖尿病，10.9%合并心衰。研究显示中位随访2.4年后，达格列净组（10mg，qd）较安慰剂组的主要研究终点事件（eGFR下降至少50%、终末期肾病、肾脏或心血管死亡）发生风险降低39%，在减少肾脏不良事件发生率（eGFR下降至少50%、终末期肾病）和全因死亡率方面表现出明显的优势。
尽管预设的心血管次要复合终点（心血管死亡或心衰再住院）分析结果显达格列净组的风险显著降低29%，但其绝对发生率较低且并未做心血管病或心衰亚组分析，在不合并心血管病、尤其是不合并心衰的CKD患者中是否具有心血管保护作用还不明确，需做进一步分析。
安全性方面，达格列净治疗组容量不足的发生率较安慰剂组更高（5.9/100人年比4.2/100人年），因不良反应导致的停药、截肢、骨折及酮症酸中毒在两组间并无显著差异。主要低血糖事件在达格列净组中反而明显较安慰剂组减少；在非糖尿病患者中并未观察到糖尿病酮症酸中毒和主要低血糖事件的发生。
值得注意的是，上述两个研究中SGLT2i组eGFR的下降幅度在短期内较安慰剂组更大，eGFR在用药12-14个月时两组持平，随着时间的推移，SGLT2i显示出eGFR保护效应。在CREDENCE研究（糖尿病肾病患者）中，两组间eGFR似乎与主要终点事件平行；而在DAPA-CKD研究中，达格列净的肾脏保护作用的出现似乎先于eGFR保护效应。
总的来说，对伴2型糖尿病的CKD患者（eGFR在25-90ml/min/1.73m2且尿白蛋白/肌酐比值在200-5000mg/g），在ACEI/ARB治疗的基础上，加用SGLT2i（卡格列净或达格列净）来延缓肾功能恶化是有效且安全的（I类A级证据）；对不伴2型糖尿病的CKD患者（eGFR在25-75ml/min·1.73m2且尿白蛋白/肌酐比值在200-5000mg/g），在ACEI/ARB治疗的基础上，加用达格列净来延缓肾功能恶化是有效且安全的（I类B级证据）。
3. 总结
SGLT2i是一类可降低合并粥样硬化性心血管病或高危因素的2型糖尿病患者、HFrEF患者、CKD患者心血管事件风险，同时保护肾功能的降血糖药物。其独特的药理作用使其能安全地在非糖尿病患者中应用。生殖道感染、酮症酸中毒、截肢、骨折、容量不足是SGLTi常见的并发症。
虽然SGLT2i可增加尿糖排放，但上述研究均未发现其增加尿路感染和主要低血糖事件的发生风险。相比于恩格列净和达格列净，卡格列净的截肢和骨折副作用似乎更为突出，艾格列净的心血管保护作用不甚明显。
目前这几种类型的SGLT2i均为固定剂量制剂，使用过程中一般不需要调整剂量。由于缺乏循证医学证据，重度肝损害、eGFR<25ml/min/1.73m2的患者应避免使用SGLT2i，临床医生应严格把握适应证。
参考文献：
1. 《改善心血管和肾脏结局的新型抗高血压药物临床应用中国专家建议》, 中国魂环杂志. DOI: 10.3969/j.issn.1000-3614.2020.03.002.
2. Heart Failure Association of the European Society of Cardiology update on
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3. EMPA-REG OUTCOME研究. DOI: 10.1056/NEJMoa1504720.
4. CANVAS系列研究. DOI: 10.1056/NEJMoa1611925.
5. DECLARE-TIMI 58研究. DOI: 10.1056/NEJMoa1812389.
6. VERTIS CV研究. DOI: 10.1056/NEJMoa2004967.
7. DAPA-HF研究. DOI: 10.1056/NEJMoa1911303.
8. EMPEROR-Reduced研究. DOI: 10.1056/NEJMoa2022190.
9. CREDENCE研究. DOI: 10.1056/NEJMoa1811744.
10. DAPA-CKD研究. DOI: 10.1056/NEJMoa2024816.