LungCancer爆文！双免疫新组合横扫数大肿瘤，疗效飙升，难治性肺癌或迎来春天！
近期，免疫治疗热潮不减，PD1/PDL1的高效组合更是百家争艳。前几天，在肺癌著名期刊《LungCancer》发布了双免疫+化疗治疗晚期实体瘤的研究结果，数据亮眼。PDL1单抗+CTLA4抑制剂+化疗的强势方案能擦出什么样火花？速来看看结果。
研究设计
纳入多癌种患者，接受不同剂量的双免疫联合化疗
2019/10/24
这项1b期多队列研究评估了免疫单药或免疫双药，联合含铂双药化疗的临床疗效。该试验倾向纳入既往未化疗过的晚期实体瘤患者，患者既往可以接受过靶向，免疫及放疗。在2015年10月-2017年6月期间，共136例患者入组并接受4种不同化疗方案联合PDL1单抗I药（英飞凡，Durvalumab）±CTLA4抑制剂Tremelimumab，化疗方案分别为培美曲塞+铂类（57例）、依托泊苷+铂类（22例），吉西他滨+铂类（39例）及白蛋白紫杉醇+卡铂（18例）。按照双免疫药物剂量的递增，这些患者横向分为DL0，DL1，DL2a，DL2b，DL3，DL4六个剂量组，如下图所示。除了DL0，其余患者都接受了双免疫联合化疗。
入组人群中，NSCLC（非小细胞肺癌）占了主要部分（73例），其余还有小细胞肺癌18例、膀胱癌9例、间皮瘤7例、胰腺癌4例、乳腺癌3例、头颈鳞癌1例及其他21例。72%患者为初治，17%既往接受过一线治疗，11%患者接受过二线及以上治疗。
研究结果
所有人群及癌症都见效，对难治性肺癌展现一定疗效
2019/10/24
1.双免疫+化疗通吃不同癌种：总人群有效率41%，生存期达26个月
共有132例患者可以进行疗效评估。在所有患者中，ORR（客观缓解率）为41%（54/132）。在4例既往接受过PD1/PDL1免疫治疗的患者中，2例（1例小细胞肺癌，1例NSCLC）达到了疾病稳定（SD）。用培美曲塞治疗的患者有最长的中位PFS（无进展生存期）及中位OS（总生存期），分别为7.6个月和26.02个月。依托泊苷组的PFS及OS最短，为3.02及8.03个月。
2.治疗NSCLC有奇效：疗效优于化疗，EGFR突变患者的ORR居然高达60%!
在73例NSCLC患者中，ORR高达51%，中位DOR（缓解持续时间）为6.8个月，中位PFS为6.5个月，中位OS为19.8个月。在67例有基线可测量病灶患者中，ORR为54%。在非培美曲赛队列中，ORR较低（53% vs 45%）。在培美曲塞组中PFS及OS最长，为8.3个月及26个月。研究中有5例EGFR突变患者既往靶向药治疗进展，入组后双免疫+化疗的ORR达到60%。这种新方案的ORR可以维持在50%，想比传统化疗在NSCLC只有约30%，不但提高了不少，还对EGFR靶向耐药后的患者提供了新治疗选择。拥有最佳疗效的化疗方案及免疫药物剂量可以参见以下图c和d。
3.治疗小细胞肺癌：ORR超过40%，疗效持久
在18例小细胞肺癌（SCLC）中，大部分患者在入组前接受过2个周期的治疗。17例可评估疗效，7例出现持续性PR（部分缓解），ORR居然高达41.2%。其中3例有更持久的PR，7例达到SD。SCLC属于难治性肺癌类型，能达到超过40%的ORR，可见双免疫+化疗对肿瘤攻势是何等凶猛！
上图为瀑布图。图a为总人群中根据化疗类型不同的结果，图b为根据免疫双要剂量不同的结果。图c和d分别为NSCLC可测量病灶患者中根据铂类双药化疗及免疫药剂量的疗效结果。
图a和b分别为总人群在不同化疗类型中的PFS及OS。图c和d为NSCLC患者根据化疗类型得出的PFS及OS。图e和f为总人群中根据PDL1表达高低得出的PFS及OS。图g及h为NSCLC患者根据PDL1表达高低得出的PFS及OS。
安全性
2019/10/24
安全性方面，免疫相关性不良反应（irAE）总体可管理，21%患者出现3级及以上irAE，27%患者出现2级及以上irAE并用类固醇激素处理，2.2%患者使用了免疫抑制剂。引起停药的治疗相关性不良反应发生率为26%，其中16%为irAE。7例患者出现免疫相关剂量限制性毒性，但都可逆转。由I药或treme引起的间质性肺炎发生率相似（1.8% vs 1.5%），大部分为2级及以下。
研究分析
双免疫+化疗“不讲理”组合，正开启全新治疗格局
2019/10/24
综上，I药+treme+化疗的新方案在不同癌种及不同人群特征中都展现了一定的疗效。更重要的是，对于既往接受过PD1/PDL1治疗，以及EGFR突变等被认为“免疫难治型”的患者也带来了令人满意的效果。双免疫+化疗的组合或将开启肿瘤全新治疗格局，目前已有多项3期试验公布了成功的研究结果。
①POSEIDON三期研究达到了PFS主要研究终点，为肺癌一线提供出新型治疗方案：PD-L1单抗I药±tremelimumab+化疗。具体数据在近期的全球肿瘤会议上公布。结果显示，相比单用化疗，无论I药+化疗或I药＋treme+化疗，都能带来具有临床意义的PFS延长；I药+treme+化疗的安全性与I药+化疗相似，患者中断治疗的比例并没有升高。
②另外，CheckMate9LA中，另一双免疫组合——PD1单抗O药+CTLA4抑制剂伊匹单抗+化疗也在NSCLC一线治疗中取得了阳性结果。
期待双免疫+化疗组合能打破既往免疫或化疗单枪匹马所不能及的疗效，创造肿瘤治疗历史巅峰，迎来新的用药格局！
参考文献：
A Phase IB study of Durvalumab with or without Tremelimumab and Platinum-Doublet Chemotherapy in Advanced Solid Tumours: Canadian Cancer Trials Group Study IND226.2020
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