劲爆！2020年最值得期待的五大肺癌新药！
1. 100%入脑！脑转移神药AZD3759在中国开启临床研究
Zorifertinib（AZD3759）是一种可逆性的新一代EGFR TKI，具备强效的血脑屏障穿透能力，在脑脊液、脑组织中可达到与血浆中相近的药物浓度，即药物吸收后可以完全入脑。
一项Ⅰ期研究显示AZD3759的血脑屏障渗透率为100%，超过其他靶向药物，现有的三代王牌药奥希替尼也只达到2.5%-16%。
AZD3759的I期研究BLOOM试验结果在2017年发表在《柳叶刀》子刊。剂量扩增组共纳入了38例患者，其中包括既往未接受过EGFR TKI治疗的脑转移（n=16）和脑膜转移（n=4）患者，以及既往接受过靶向治疗的脑膜转移患者（n=18）。初治患者的颅内ORR（客观缓解率）达到83%之高，颅外ORR为72%。经治的脑膜转移患者中，ORR达到28%，DCR达到78%。根据现有的生存数据来看，EGFR TKI初治脑转移患者接受Zorifertinib治疗后，其中位PFS（无进展生存期）可达14个月左右，即便在既往接受过EGFR TKI治疗的脑膜转移患者中，其中位OS（总生存期）也能够达到10个月左右。其中有4例患者至今仍在接受AZD3759治疗，活过了3年。
图A和B分别为颅内外靶病灶变化。图C和D分别为未经靶向治疗患者的颅内外疗效。图E和F分别为EGFR靶向耐药的脑膜转移患者用AZD3759的疗效。
目前，该药也已经在国内开展了临床试验，包括：
①一线头对头对比1代TKI治疗EGFR脑转移患者的II/III期研究；
②治疗EGFR突变合并脑转移NSCLC患者的I/II期研究。
2. 第四代ALK抑制剂：TPX-0131可解决劳拉替尼耐药
美国Turning Point Therapeuti进入宣布推出一款ALK抑制剂TPX-0131，将在2020年上半年公布临床前数据。由于该药对现有的ALK抑制剂，包括1-3代药（克唑替尼、塞瑞替尼、布加替尼、阿来替尼及劳拉替尼）耐药后继发的点突变有抑制作用，因此有着“第4代ALK靶向药”的属性。
研究发现，TPX-0131除了对第1-2代ALK抑制剂共有的耐药突变G1202R敏感之外，还对劳拉替尼的耐药突变G1202R/L1196M、G1202R/L1198F、G1202R/C1156F和L1196M/L1198F敏感。
具体可以复制链接到浏览器查看：
https://www.streetinsider.com/SEC+Filings/Form+8-K+Turning+Point+Therapeuti+For%3A+Jan+13/16327433.html
3. 第四代EGFR抑制剂：国产药TQB3804可解决奥希替尼耐药
2019年10月，正大天晴在全球临床试验官网（clinicaltrials.gov）公示，可以克服奥希替尼耐药的第四代EGFR抑制剂TQB3804正式步入临床I期研究阶段。这意味着，EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，在使用了3代TKI奥希替尼耐压后，无药可用的困境或将得到解决。
在2019年AACR大会上公开了TQB3804前期实验结果。该药除了可以抑制C797S突变，解决奥希替尼耐药外，还对1/2代TKI耐药后的T790M双重突变有疗效。研究显示，该药对于d746-750(19del)/T790M/C797S，L858R/T790M/C797S，d746-750/T790M及L858R/T790M的IC50（即杀死一半癌细胞所需要的药物浓度）为0.46,0.13,0.26及0.19nM，提示对于1/2/3代TKI耐药后出现EGFR三重及二重突变的肿瘤细胞都有不错的抑制能力（如下图所示）。相比之下，而奥希替尼对于C797S的抑制能力较弱。TQB3804在19del/T790M/C797S的不同模型中，都能较好地延缓肿瘤的增长，而奥希替尼却无法阻止C797S肿瘤的生长。
TQB3804的1期研究（NCT04128085）计划招募30例受试者，口服给药28天，每日一次，主要研究者为吴一龙教授，地点为广东省人民医院。
4. TAK-788进入中国：EGFR20ins难治性靶点有望被攻克
2020年1月，CDE公示，武田（Takeda）研发的TAK-788在中国获得一项临床默示许可，用于治疗EGFR20ins阳性的晚期NSCLC患者。目前，国内尚未针对EGFR20ins的药物上市，该药进入中国临床可谓对中国患者带来大好消息。
一项1/2期研究分析了TAK-788 160mg/天治疗EGFR20ins的疗效，目前共分析了28例患者，既往中位治疗线数为3，其中有43%患者伴脑转移。结果显示，ORR为43%，DCR（疾病控制率）为86%，中位PFS为7.3个月。无脑转患者的PFS（无进展生存期）更长（3.7 vs 8.1个月）。在28例患者中，有25例患者病灶测量值缩小，中位最佳变化百分比为-32.5%（-100%, 26.3%）。
亚组分析发现，对于不同的20ins亚型（769_ASV、773_NPH等），TAK-788都能起效，ORR都可以达到40%以上。
5. 免疫新药SIGLEC-15抑制剂：NC318对PD1耐药NSCLC还有效
NC318是免疫新靶点siglec-15的抑制剂。Siglec-15蛋白表达在肿瘤细胞和M2巨噬细胞表面，能够强有力地抑制T细胞的激活，从而抑制人体对癌症细胞的免疫反应，在多种肿瘤细胞中含量明显增加，是肿瘤细胞逃脱免疫细胞追杀的办法之一，可用于免疫治疗新靶标。NC318正是通过阻断siglec-15介导的免疫抑制，恢复T细胞的正常功能来杀伤肿瘤。
1/2期多中心研究截至2019年8月，6个剂量递增队列（8-800mg，2周一次）共纳入了43例经治晚期实体瘤患者，包括13例非小细胞肺癌、7例卵巢癌、7例黑色素瘤、4例乳腺癌和3例结直肠癌。患者对NC318的耐受性良好，未出现剂量限制性毒性（DLTs）。在PD1耐药的10例可评估NSCLC患者中， 1例患者达到CR（完全缓解），已持续了41周；另外1例PR（部分缓解）也持续了14周；还有3例患者达到疾病稳定SD（其中1例为持续了26周的肿瘤缩小），DCR为50%。
在NSCLC中，siglec-15的表达与PDL1的表达并不重叠，而且两者在肿瘤细胞内的蛋白表达水平还有此消彼长的现象。这意味着，对于PDL1低表达的患者，虽然PD1/PDL1单抗治疗效果不理想，但大有可能是Siglec15高表达人群，用siglec-15抑制剂治疗可起效。Siglec15抑制剂为PD1单抗治疗无效的患者带来了另一全新的免疫疗法，扩大了免疫治疗获益人群。