2020 消化道肿瘤十大明星靶点强势来袭，靶向免疫新药新方案不断！

随着精准治疗的不断发展，越来越多的靶向免疫新药不断面世，靶免治疗不再局限于单一瘤种，单是消化道肿瘤中就已有包括MSI、MSS、HER2、FGFR、IDH1/2、NTRK、BRCA、BRAF、KRAS、PD-L1在内的十大靶点正在研究，相对应的靶向药物也在积极研发中，一些药物已获批上市，开始造福肿瘤患者！那今天，我们就来盘点一下，目前消化道肿瘤领域上述靶点中，有哪些相应的靶向药物及它们的疗效如何呢？

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胃癌篇

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  HER2靶点  

1、DS-8201后线HER2+胃癌，有效率高达51.3%！

DESTINY-Gastric01临床研究是一项开放标签、多中心，随机的II期试验，旨在研究DS-8201治疗HER2+的晚期胃癌或胃食管腺癌患者的疗效和安全性，共纳入了187例既往中位治疗2线的患者。结果显示DS-8201组的ORR达51.3%（p<0.0001），其中11 例患者CR，确认ORR为42.9％（p<0.0001），DCR达85.7%（p=0.0005），中位PFS达5.6 m (HR, 0.47 ; P = .0003)，mOS达12.5m（HR, 0.59 ; P = .0097），降低了41%的死亡风险，显著延长OS（先前预设值P = .0202），1年OS 率为52.1%，均优于化疗组。

阿斯利康（AstraZeneca）与合作伙伴第一三共制药（Daiichi Sankyo）共同开发的靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）DS-8201获得美国FDA授予在胃癌中的孤儿药称号，此前，该药在胃癌上获得美国FDA授予的突破性疗法（BTD）认定，并且在肺癌和乳腺癌上也获得此殊荣。

2、K药+曲妥珠单抗联合化疗一线治疗，携手打造HER2+胃食管癌患者的春天

近日，国际顶级期刊《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）（IF：59.102）再爆胃食管癌一线HER2治疗新方案——K药（派姆单抗）+曲妥珠单抗联合化疗的II期临床试验结果：mOS达 27.3 个月、DCR达100%，成为了目前HER2阳性晚期胃、胃食管连接部和食管鳞癌一线治疗的最佳治疗数据，无疑给还在苦苦挣扎的HER2阳性胃食管癌患者，注入一剂强心针！

3、RC48≥二线治疗晚期胃癌，ORR达23.6%

该多中心临床研究是一项单臂II期临床研究，旨在探索RC48治疗HER2过表达的局部晚期或转移性胃癌的疗效与安全性。共纳入127例既往接受过2线或2线以上系统化疗的HER2过表达晚期胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者。本次研究结果显示：ORR为23.6%，PFS为4.1个月，OS为7.5个月，在安全性方面，RC48常见不良事件临床上基本可控。

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  PD-L1  

Margetuximab联合PD-1坚守GEA后线，mOS达20.5个月

该研究是一项开放标签、单臂、剂量递增和队列扩展的II期临床试验。共纳入92名之前接受化疗和曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗的HER2阳性胃癌（GC）/GEJ癌患者纳入转移性环境，包括61名胃癌患者和31名GEJ癌患者。

研究结果表明，其中双阳性（n=25）患者的mOS（中位总生存期）为20.5个月，为其余两组的近两倍多，ORR（客观缓解率）为48%，mPFS（中位无进展生存期）为4.8个月，DCR（疾病控制率）达76.0%。

近日Margetuximab被美国食品和药物管理局（FDA）批准成为治疗胃食管癌(GEA)患者的“孤儿药”

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肠癌篇

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  HER2靶点  

1、DS-8201肠癌领域再开花！或成HER2阳性患者后线治疗新选择！

在2~6%的CRC患者中可观察到HER2的扩增或过表达。DESTINY-CRC01是一项II期多中心开放标签研究，共纳入78名HER2阳性、RAS野生型且至少经过2线治疗后病情进展的mCRC患者，分为3组【A（n=53）：HER2+[ IHC 3+或IHC 2+/ISH+]；B（n=7）：HER2 IHC 2+/ISH -；C（n=18）：HER2 IHC 1+】，每3周（q3w）给予一次DS-8201 6.4mg/kg的治疗。主要研究终点是A组的ORR；次要终点包括DCR、DOR、PFS、OS及B/C两组的ORR。

研究结果表明，ORR（A组）为45.3%，包括1名CR和23名PR；DCR（A组）为83.0%；mPFS（A组）为6.9个月；mOS为尚未达到；mDOR尚未达到。≥3级的治疗相关不良事件（TEAEs）发生率为61.5%，其中7例（9.0%）因TEAEs而停药。

该研究表明，DS-8201在标准治疗无效的HER2阳性mCRC的患者中显示出较好的疗效，对于晚期HER2阳性mCRC患者是一种新的治疗选择。其安全性与先前的结果一致，但ILD是一种严重的不良事件，需要及时准确的识别和干预。

2、2020 CSCO指南更新，抗HER2治疗入选mCRC姑息治疗组的三线方案

基于HERACLES和MyPathway研究，抗HER2治疗入选mCRC姑息治疗组的三线方案。HERACLES研究中入选27名患者，接受曲妥珠单抗和拉帕替尼联合治疗。研究结果表明，ORR为30%，CR为4%，mPFS为21周。MyPathway研究入选了57例患者，接受帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合治疗。研究结果表明，ORR为32%，mPFS为2.9个月，mOS为11.5个月。

2020版指南对HER-2扩增肠癌的后线治疗增加了抗HER-2治疗的策略，包括曲妥珠单抗联合拉帕替尼或曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗（III级推荐）。HER-2阳性肠癌是一类特殊类型的疾病，占所有肠癌的比例较少，对EGFR单抗耐药，但抗HER-2治疗策略在后线治疗中可获得30%左右的客观缓解率，是肠癌精准治疗的又一力作。

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  MSI/MMR靶点  

1、帕博利珠单抗获批MSI/dMMR型CRC一线治疗，数据惊艳ASCO！

KEYNOTE-177研究今年在ASCO舞台上大放异彩！帕博利珠单抗单药治疗MSI-H/dMMR型mCRC患者获益明显，无进展生存期翻倍！研究共纳入307例初治MSI-H/dMMR的IV期结直肠癌患者，随机分至两组：A组（153例）患者接受帕博利珠单抗200mg Q3W；B组（154例）患者接受标准治疗方案mFOLFOX6/FOLFIRI±贝伐珠单抗/西妥昔单抗 Q2W。研究主要终点为PFS和OS，次要终点为ORR和安全性。

研究结果表明，两组患者（帕博利珠单抗 vs 化疗）的mPFS为16.5 vs 8.2个月，ORR为43.8% vs 33.1%（p=0.0275）；mDOR为NR vs 10.6个月，≥3级治疗相关不良反应发生率分别为22% vs 66%。

2、NIVO+低剂量IPI，2年随访ORR达69%！

2020 ASCO会议更新了CheckMate-142 II期临床研究的2年长期随访数据！研究共纳入45例既往未接受过转移性疾病治疗的患者接受NIVO 3 mg/kg Q2W+低剂量IPI 1 mg/kg Q6W，直至疾病进展或停药。主要终点是ORR。研究结果表明，ORR为69%，CR为13%；mDOR未达到；mPFS未达到，2年PFS率为74%；mOS未达到，2年OS率为79%。10例（22%）患者出现3-4级治疗相关不良事件（TRAEs）；3例（7%）患者因3-4级TRAEs导致停药。

上述两种方案均为MSI-H/dMMR型mCRC一线治疗选择，都为患者带来了新希望。KEYNOTE-177研究中，与标准化疗相比，PFS翻倍，不良反应仅为1/3，明显优于现有标准疗法，且已获批一线治疗。CheckMate-142研究中，经过两年多的随访，ORR达到了69%，CR达到了13%！此外，回顾性分析表明，以化疗为基础的一线治疗中位OS为13.6-21.5个月，中位PFS 为6.2-6.6个月，该项研究已随访2年，目前暂未达到中位OS和中位PFS，说明有50%的患者的生存期和无进展生存期超过2年，这对于结直肠癌患者来说，是个令人惊喜的结果。

3.REGONIVO研究被JCO收录！瑞戈非尼联合纳武单抗治疗mCRC

肠癌患者发生MSI-H/dMMR突变的概率只有13%-14%，大部分患者还是MSS/pMMR的患者，所以最近肠癌的免疫治疗进展集中在这部分难治性人群中。

2020年4月28日，JCO杂志发布了该项研究的最新数据。该研究中结直肠癌组患者使用瑞戈菲尼联合纳武单抗，客观缓解率高达36%（除1例外，均为MSS型），mPFS为7.9个月，mOS未达到，PFS达1年以上的比例41.8%，OS达1年以上的比例为68.0%。受试患者多数（80%）接受过3线以上治疗，如此好的治疗效果令人欣喜！

三线标准治疗的瑞戈非尼或呋喹替尼治疗有效率均不足10%，但瑞戈非尼联合O药后线治疗MSS型CRC客观缓解率可达到33.3%。

有持续数据显示抗VEGF治疗可能与PD-1阻断有协同作用，在这项研究中看到了令人印象深刻的疗效。因此，若将抗VEGF策略与免疫检查点抑制结合起来，MSS型肿瘤患者可能会有更大的生存获益。

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BRAF靶点

1、荣登2020 ASCO，三联靶向疗法一线治疗BRAF V600E突变患者前景广阔！

大约7~10%的肠癌患者会出现BRAF突变，BRAF V600E突变占BRAF基因突变的80%。在今年的ASCO会议上，公布了BEACON CRC研究的数据。BEACON CRC是一项随机的Ⅲ期临床研究，旨在比较encorafenib（ENCO）+binimetinib（BINI）+西妥昔单抗（CETUX）三药联合方案和ENCO+ CETUX二药联合方案，与研究者选择的伊立替康+CETUX或FOLFIRI+CETUX方案，应用于转移后已接受过1~2种治疗方案仍进展的BRAF V600E基因突变的转移性结直肠癌（mCRC）患者疗效和安全性。主要研究终点是总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）。

研究结果表明，三组患者（ENCO+BINI+CETUX vs ENCO+CETUX vs 对照）的mOS为9.3 vs 9.3 vs 5.9个月；ORR为27% vs 20% vs 2%，CR为4% vs 3% vs 0%；mPFS为4.5 vs 4.3 vs 1.5个月；3级不良事件发生率分别为65.8% vs 57.4% vs 64.2%。

研究结果可以看出，二联疗法和三联疗法的OS、ORR、PFS较标准疗法有明显提高，且耐受性良好！基于该项研究，Encorafenib联合西妥昔单抗已被FDA批准用于先前接受过治疗的BRAF V600E突变型mCRC患者。未来，在药物可及、毒性反应可控、患者经济承受能力范围内，双靶治疗可能成为主流趋势，对于晚期肿瘤负荷较重的患者，可考虑三靶联合治疗。目前，另一项Ⅱ期ANCHOR-CRC研究也在探索三种靶向药物联合一线治疗BRAF突变晚期结直肠癌的疗效和安全性，期待能有更好的数据。

2、2020 CSCO指南推荐达拉非尼+曲美替尼+西妥昔单抗用于RAS野生/BRAF V600E突变患者

此次入选基于2项研究：①达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF V600E突变mCRC；①达拉非尼+曲美替尼+帕尼单抗治疗mCRC患者。

①研究共入组43例BRAF V600E突变mCRC患者，47%的患者之前接受过抗EGFR药物的治疗。研究结果表明，ORR为12%，其中1例患者达到CR，DoR>36个月。

②研究共入组142例mCRC患者，随机接受达拉非尼+帕尼单抗（D+P）或达拉非尼+曲美替尼+帕尼单抗（D+T+P）或曲美替尼+帕尼单抗（T+P）治疗。研究结果表明，三组患者（D+P vs D+T+P vs T+P）的ORR为10% vs 21% vs 0%，mPFS为3.5 vs 4.2 vs 2.6个月。

基于药物可及性，西妥昔单抗目前已在国内上市，且达拉非尼和曲美替尼也将于今年在中国上市，此次CSCO指南将达拉非尼+曲美替尼+西妥昔单抗作为RAS野生/BRAF V600E突变患者的姑息治疗三线方案。

3、BRAF/RAS野生型一线治疗选择：FOLFOX+帕尼单抗

PANDA研究是一项前瞻性、开放标签、多中心、随机II期PANDA研究，旨在对比对于RAS-BRAF野生型老年（≥70岁）mCRC患者，5氟尿嘧啶（5-FU）+帕尼单抗（Panitumab）与FOLFOX+帕尼单抗的疗效。试验共有185名患者被随机分配，分别接受FOLFOX +帕尼单抗（A组，n=91）或5-FU/亚叶酸钙（LV）+帕尼单抗（B组，n=92）治疗12个周期，然后序贯帕尼单抗维持至疾病进展（PD），主要的研究终点是PFS，次要终点为ORR、OS和安全性。

研究结果表明，两组患者（FOLFOX+帕尼单抗 vs 5-FU+帕尼单抗）的mPFS为9.6 vs 9.1个月；ORR为65% vs 57%；DCR为88% vs 86%；3-4级不良反应中，最常见的是中性粒细胞减少9.8% vs 1.1%，腹泻16.3% vs 1.1%，口腔黏膜炎9.8% vs 4.4%，神经毒性3.3% vs 0%。

PANDA研究中的两个队列都达到了主要终点，5氟尿嘧啶（5-FU）+帕尼单抗（Panitumab）与标准方案FOLFOX+帕尼单抗相比，疗效相当，不良反应更轻，5氟尿嘧啶+帕尼单抗或将成为RAS-BRAF野生型老年mCRC患者的治疗新选择，值得在III期随机研究中进一步探索5-FU/LV联合帕尼单抗在老年mCRC患者中的疗效。

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   RAS靶点  

RAS基因家族中以K-RAS基因在大肠癌中发生频率最高，所报道的K-ras基因突变频率为30％一68％，主要发生在第12密码子，并且通常在肿瘤恶性进展前已发生基因突变。

1、DCR达80%！小分子KARS G12C抑制剂AMG 510再度亮相ASCO！

此前一项I期研究显示AMG510对KRAS G12C突变的实体瘤患者有一定疗效且耐受性良好，本次ASCO会议更新了该项I期研究结果。这是一项非随机、多中心、开放标签I期临床剂量爬坡研究，共入组42名KRAS G12C突变的CRC患者。所有患者均接受过系统治疗，19名（45.2%）患者接受过3线以上治疗。剂量递增阶段每日分别口服180mg（n=3）、360mg（n=10）、720mg（n=4）、960mg（n=25），扩展阶段选择960mg剂量。研究主要终点为安全性，次要终点为ORR、DCR、PFS、OS、DoR。

研究结果表明，两组患者（总体vs 960mg组）的ORR为7.1% vs 12.0%；DCR为76.2% vs 80.0%；mPFS为4 vs 4.2个月；mOS为10.1个月 vs NE。3级及以上治疗相关紧急不良反应（TEAEs）发生率为31%。

研究结果表明，对于既往接受全身系统治疗的KRAS G12C突变的CRC患者，AMG-510单药治疗耐受性良好，且多数患者疾病可控。

2.已获FDA快速通道认定，KRAS抑制剂Onvansertib首登ASCO舞台！

Onvansertib是一种“first-in-class”的第三代口服高选择性丝氨酸/苏氨酸polo样激酶1（PLK1）抑制剂，它是有丝分裂检查点和细胞分裂的主要调节因子。2020年5月29日，FDA批准Onvansertib (PCM-075)用于KRAS突变的转移性结直肠癌(mCRC)患者二线治疗的快速通道认定。

Onvansertib二线治疗KRAS突变mCRC患者的一项Ⅰb/Ⅱ期研究被纳入2020 ASCO的壁报展示。研究共入组12名患者，均接受onvansertib+伊立替康+贝伐珠单抗治疗。Ⅰb期为剂量递增研究，患者接受onvansertib12、15、18mg/m2治疗，Ⅱ期为队列扩展研究。共有9例患者可评估，主要研究终点为ORR，次要终点为PFS。

研究结果表明，所有患者的ORR为44.4%，4例患者达到PR（部分缓解），其中2例患者有确定的PR，4例患者达到SD（疾病稳定）；DCR为89%；所有患者的PFS均>6个月。基线时，9名患者中有8名患者检测到KRAS突变，第一个治疗周期内，5例KRAS突变患者出现了无法检测到的KRAS突变水平。

3、TAS-102首次入选RAS野生型肠癌姑息治疗三线方案

此次TAS-102入选是基于两项研究（国际RECOURSE研究以及亚太TERRA研究）的研究结果。国际RECOURSE研究共入组800名mCRC患者，亚太TERRA研究共入组406名患者，所有患者均接受TAS-102治疗。研究结果表明，TAS-102显著降低疾病进展风险（分别为52%和57%），显著降低死亡风险（分别为32%和21%）。

TAS-102已于2019年9月获国家药品监督管理局批准用于标准化疗失败的晚期结直肠癌患者的后线治疗。因此目前国内晚期结直肠癌患者的三线或后线治疗包含三个推荐药物：瑞戈非尼、呋喹替尼以及TAS-102。

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肝胆道肿瘤篇

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    FGER靶点  

目前FGFR新靶点靶向药研发如火如荼，发展方向从最早的多靶点抑制剂到全FGFR抑制剂再到选择性的FGFR抑制剂，针对该靶点的两款FGFR抑制剂pemigatinib和infigratinib均获得FDA授予快速审批资格。国内也有不少临床试验，相信不久将来必有硕果，用跨癌种的靶向精准治疗药物造福社会。

1、Pemigatinib：FGFR2融合，DCR为82%

Pemigatinib为口服的针对FGFR2融合的靶向药物，目前已获FDA批准上市，用于既往接受过治疗的FGFR2基因融合或重排的局部进展或转移性胆管癌（CCA）患者。该批准基于FIGHT202研究结果，显示ORR（客观缓解率）为35.5%，其中3例患者完全缓解（CR），DCR（疾病控制率）为82%。中位DOR（缓解持续时间）为7.5个月，中位PFS（无进展生存期）和中位OS（总生存期）分别为6.9和21.1个月。

虽然国内未上市，好消息是，我司目前对接了这项临床试验，该临床试验要求患者一线系统化疗治疗失败即可，不管是否使用过仑伐替尼，有意者可在文末点击“阅读原文”进行报名。

2、Infigratinib：FGFR2融合/易位，DCR为83.6%

Infigratinib（BGJ398）是一种口服给药的选择性FGFR-TKI。一项研究纳入71例既往接受过系统治疗进展的患有FGFR2融合/易位的患者，结果显示ORR为26.9%，DCR为83.6%，中位DoR为5.4个月，中位PFS为6.8个月，中位OS为12.5个月。

3、BLU-554：针对FGFR4靶点，DCR为68%

BLU-554作用靶点是FGFR4（与FGF19配对），是一种强效、选择性小分子抑制剂。

在38例FGF19免疫组化阳性（IHC+）患者中，BLU-554治疗的ORR为16%，包括1例CR，DCR为68%。18例（49%）患者肿瘤负荷减小。38例FGF19 IHC+患者的最大肿瘤减小（根据靶病灶缩减衡量）见图。

4. Derazantinib：泛FGFR抑制剂，针对FGFR2融合，突变/扩增均有效， DCR高达83%！

Derazantinib（BAL087，前称ARQ 087）是一种实验性、口服给药的泛FGFR激酶抑制剂。该试验是一项单臂2a期研究(NCT01752920)，共纳入44名肝内胆管癌患者，非随机分为三组，FGFR2融合组(N=29)、FGFR突变/扩增组(N=6)和无FGFR基因异常组(N=9)。

研究结果表明， FGFR2融合组、FGFR突变/扩增组ORR分别为21%和0%；DCR分别为83%和67%，没有FGFR2异常的患者DCR为22%；mPFS分别为5.7和6.7个月。

5. TAS-120：泛FGFR抑制剂，解决FGFR耐药

TAS-120为高选择性不可逆的泛FGFR抑制剂，解决FGFR靶向耐药。获得FDA授予孤儿药称号。在1期试验中，该药治疗28例FGFR2融合胆管癌患者的ORR为25%，DCR达到79%。其中4例患者对infigratinib或者其他FGFR2 抑制剂耐药，接受TAS-102治疗后，2例患者产生了部分反应，另外2例患者病情稳定，持续了5到17个月。

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   IDH1/2靶点  

胆管癌除了除了FGFR这个潜力靶点之外，另外引人注目的就是IDH1及IDH2突变。其突变率分别为8.2%和2.8%。IDH1及IDH2突变在肝内胆管癌中的突变频率最高。

ivosidenib：靶向IDH1，治疗胆管癌DCR为53%，mOS达10.8个月

去年ESMO大会上公布了IDH1抑制剂Tibsovo（ivosidenib），在治疗胆管癌的随机3期临床试验ClarlDHy中获得的积极结果。该实验纳入了Tibsovo治疗之前接受过1-2次全身性治疗，但是疾病继续进展的185名胆管癌患者（携带IDH1基因突变）。一组接受Tibsovo的治疗（n=124），另一组接受安慰剂治疗（n=61）。

研究结果表明，两组患者（Tibsovo组 vs 安慰剂组）的mPFS为2.7 vs 1.4个月（p<0.001），ORR为2.4% vs 0%，DCR为53% vs 28%，mOS为10.8 vs 9.7个月（HR=0.69，95% CI：0.44-1.10，p=0.06）。

该药也联合化疗开展了针对IDH1的胆管癌患者I期临床试验（NCT04088188）希望国内开展相关临床试验，更多患者可以获益。

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    HER2靶点  

HER2基因突变在胆管癌中发生频率约为3. 9%，在胆囊癌中约为11%，是胆道肿瘤的常见靶点。

曲妥珠单抗治疗HER2基因扩增或过表达的胆囊癌，1例CR，4例PR

回顾性研究发现, HER2基因扩增或过表达的胆囊癌患者(8例)使用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和拉帕替尼治疗,3例为病情稳定SD，4例为病情缓解PR,1例为完全缓解CR,临床疗效显著。

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胰腺癌篇

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BRCA靶点

PARP抑制剂奥拉帕尼获批胰腺癌一线维持治疗

胰腺癌素有“癌王”之称，其5年生存率不到5%。POLO试验是一项III期随机、双盲、安慰剂对照的全球多中心试验，共有154名转移性胰腺癌患者参与，他们均为胚系BRCA突变阳性。患者在一线铂类药物化疗中病情没有进展，后被随机分为两组分别接受奥拉帕利或安慰剂治疗。

研究结果表明，奥拉帕利将患有BRCA突变转移性胰腺癌患者PFS几乎增加了一倍（3.8 vs 7.4个月，P=0.0038）。奥拉帕利的1年、2年PFS率分别高于安慰剂组（34% vs 15%，22% vs 10%）。

该药的获批意味着一向来难治的胰腺癌有了新的靶向药可用，这也是20年来胰腺癌治疗领域的重大突破。靶向药物首次成功阻止了转移性胰腺癌患者的肿瘤生长。该研究也证明了此类患者检测BRCA基因突变的价值。

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消化道肿瘤两大靶点

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NTRK靶点

NTRK基因是NCCN指南新增基因的检测之一，

1、拉罗替尼治疗NTRK融合患者，ORR为81%！

LOXO-101(Larotrectinib、中文名：拉罗替尼) ，这是一款针对17种癌症都有效的传奇抗癌药，目前也被肝胆NCCN指南录入。该药治疗NTRK融合的肿瘤患者， ORR达到了81%，54例NTRK+的患者在使用Larotrectinib治疗后，17%患者达到完全缓解！

2. 拉罗替尼治疗NTRK融合消化道肿瘤患者，ORR为43%！

2020年1月23日~1月25日，美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）上专门分析了携带NTRK融合蛋白的消化道肿瘤患者接受拉罗替尼治疗的疗效和安全性。研究结果表明，消化道肿瘤亚组的总缓解率为43％，其中结肠癌患者的总体缓解率为50％。反应的持续时间差异较大，从3.5个月到超过14.7个月不等。在中位随访期19个月之后，中位总体生存时间长达33.4个月，将近三年。一年的总生存率（OS）为69％。在数据截断时，四名结肠癌患者和一名胰腺癌患者仍然存活，而且病情没有恶化。并且拉罗替尼的安全性和耐受性是良好的。大多数不良反应为1级或2级。

3、恩曲替尼治疗NTRK融合患者，ORR为57%，DCR为67%

无独有偶，Rozlytrek（entrectinib，恩曲替尼）是1款针对ROS1、ALK及NTRK融合的泛靶点药物，血脑屏障的通透作用良好。

Lancet Oncology杂志发表的I项汇总分析探索了Entrectinib治疗携带NTRK融合的实体瘤患者的疗效及安全性。该研究纳入54例患者，entrectinib治疗NTRK患者的ORR为57%(7%评估为CR，50%评估为PR)，DCR为67%。

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MSI-H/dMMR靶点

2017年FDA批准K药用于MSI-H/dMMR的不限肿瘤类型的实体瘤适应症，该批准基于根据一项有149名患者参与的临床试验结果决定的。这些患者一共患有15种不同类型的实体瘤，包括：胃癌或者胃食管结合部肿瘤、小肠癌、食管癌等，其中大部分患者都是结直肠癌（90名）。所有患者的肿瘤中都带有MSI-H或dMMR变异。研究结果显示客观缓解率为39.6%（95% CI：31.7%，47.9%），11名患者获得完全缓解，其中缓解时间达到半年以上的患者超过了78%。

NCCN指南同时还推荐做MSI-H/dMMR基因检测。虽然出现MSI-H/dMMR频率不是很高，但未尝不是1次获益机会。

小结

从上述研究数据可以看出，靶向治疗在胃肠道肿瘤中的占比越来越大，MSI-H/dMMR靶点在胃癌、肠癌和胆道肿瘤等实体瘤中都有出现，就疗效而言，其在肠癌患者中疗效更好，且已有K药获批该类患者的一线治疗；HER2靶点同样在胃癌、肠癌和胆道肿瘤中出现，最引人注意的HER2靶向药就数DS-8201了，在胃癌和肠癌患者中都展现了不俗的疗效，此外，其在肺癌、乳腺癌领域也是大放异彩，可以说其在HER2靶向药物中处于霸主地位！FGFR和IDH1/2靶点多在胆道肿瘤中出现，今年5月刚获批的FGFR2抑制剂Pemigtinib打开了胆管癌靶向治疗的大门。目前，还有多项研究都在围绕这两个靶点进行，期待能有更多更好的数据出现；BRAF和KRAS靶点常出现在肠癌患者中，目前也是有多款新药出现，新的联合治疗方案也有获批，肠癌靶向治疗未来可期！至于BRCA突变，则多见于胰腺癌患者中，且目前仅有一款药物获批用于一线维持治疗，相信后续会有更多新药出现，帮助更多患者！

参考文献：

1.2020ASCO

2.https://www.onclive.com/web-exclusives/fda-grants-margetuximab-orpha-drug-status-for-gastric-cancer