隔山打牛之奇招！肺癌患者脑部放疗，引发全身免疫起效，远隔效应增亮放免联合之路！
肿瘤治疗用药无奇不有，在药物疗效不够用时，适当打开下脑洞也做到出奇制胜。就如近日在外网有案例报道了免疫治疗耐药后，通过局部放疗，做到全身非放疗部位的病灶控制。这个案例是国内广州医科大学附属第一医院的周主任团队所报道，患者治疗历程非常有趣，最终成功化险为夷，速来围观。
案例分享：
脑部放疗可促使免疫药物控制肺部病灶
2019/10/24
1. 初始诊治过程：二线使用PDL1单抗颅内进展后，进行脑部放疗，不料肺部病灶又进展
2016年4月，一71岁男性患者，确诊为低分化晚期右肺腺癌，无驱动基因突变。患者一线使用奈达铂+紫杉醇治疗，但原发病灶增大，治疗失败。2016年10月14日，患者二线使用PDL1单抗T药（阿特珠单抗）1200mg，3周一次，原发灶及纵膈淋巴结都缩小，靶病灶达到完全缓解（CR）。不过，随后患者头痛症状反而加重，并且在2018年5月发现了右顶叶转移。由于T药对原发灶有疗效，因此继续使用。同时，患者进行了脑部X线立体定向放疗（X刀）治疗脑转移，剂量为48Gy/8F、6Gy/F、3F/W。7月份，患者出现咳嗽和呼吸短促。放疗50天后，CT显示肺部肿瘤进展：右肺下叶基底段发现一个新结节，左肺下叶基底段胸膜下病灶稍增大，伴右侧少量胸腔积液。
2. 继续T药治疗，出现肿瘤先增大、后缩小的诡异现象！
患者继续使用T药治疗，之后竟神奇地出现病情逆转，9月和11月CT显示右肺下叶基底段结节缩小，左肺下叶胸膜下病灶减小，纵膈多个淋巴结也变小。纵观放疗后患者肿瘤的变化全程，先增大、转移，后缩小，考虑可能是脑部放疗触发了颅外远端效果，推动了免疫药物的全身治疗疗效。脑部MRI显示顶叶转移灶消失，但右额叶和左小脑半球出现多处转移及瘤周水肿，在继续X刀放疗后，这些新的颅内转移灶都消退了。
案例分析
这位患者二线使用免疫治疗的效果非常好，达到CR。在1年多耐药后，颅内率先出现了转移病灶，因此进行了局部颅内放疗，继续维持全身治疗原方案——T药。虽然颅内病灶得到控制，但免疫单药却压制不住耐药后的肺部病灶进展，出现新发结节。非常令人惊叹的是，患者再继续使用T药约2个月后，肺部病灶居然出现了反转！同一治疗药物，竟能使肿瘤先增大，后缩小，神奇之至。因此，研究者考虑肿瘤初始增大有可能为假性进展。但更值得注意的是，患者在T药治疗进展后穿插了颅内放疗，而局部的放疗意想不到的发挥了全身治疗作用，控制住颅外肺部的病变，又称为“远隔效应”（abscopal effect）。
放疗可引爆全身抗癌？！
2019/10/24
这种现象如何理解？“远隔效应”定义为针对肿瘤局部病灶照射（放疗）时，照射部位之外的肿瘤病灶也出现了缩小，这种“特异功能”是放疗独有，类似隔山打牛的感觉。其机理是放疗除了可局部直接杀死癌细胞，还可促进体内免疫细胞释放促炎因子，作用到全身各处，诱导非照射区肿瘤细胞染色体断裂或畸变，间接杀死远处肿瘤。但临床上单独放疗很少能产生免疫远隔效应，可能与肿瘤患者自身基础免疫功能失调有关。
放疗本身就具有远隔效应，但与免疫搭配可以更好的发挥出来。对既往放疗产生远隔效应的案例分析得出，大部分患者既往都用过免疫治疗（伊匹木单抗）。产生远隔效应的时间为1-2个月，效应部位不限制（肺、肝、皮肤、卵巢等）。
备注：Melanoma黑色素瘤，colorectal cancer结直肠癌，NA无法获取，ipilimumab伊匹木单抗，temozolomide替莫唑胺，IL-2白介素2，WBRT全脑放疗，SRT立体定向放射治疗
其实，放疗的远隔效应能在使用PD1/PDL1下放大，是有理论依据的。放疗可以通过改变肿瘤细胞的生物学表型（如肿瘤相关抗原TAAs、MHC-I基因等，具体较复杂，可看下图简单理解），增强其对机体免疫系统的敏感性，进而增强机体抗肿瘤的免疫效应，从而与免疫治疗起到协同作用。因此，在使用PD1/PDL1时出现远处单发转移（骨、脑等）的患者，建议用局部放疗进行处理，不仅可以控制寡转移，还能对全身治疗增效。
当然，局部放疗也有可能杀伤机体免疫细胞、减少抗肿瘤细胞因子（如IL-2）、增加抑制性细胞因子（如TGF）等抑制免疫的作用。因此，放疗与免疫治疗搭配时，放疗剂量、方式、部位的选择，肿瘤负荷及转移部位，以及免疫药物的类型等因素的判断，都非常讲究，是今后的研究要点。就如在2017年放疗与免疫首个取得成功的大型国际研究PACIFIC试验，正是通过放疗（54-66Gy）+化疗序贯PDL1单抗“I”药（德瓦鲁单抗，IMFINZI）巩固治疗的严谨用药方案设计，为III期不可手术NSCLC患者破冰，开创出可延长生存及走向治愈的新治疗模式。这种模式下，“I”药巩固治疗的3年生存率比安慰剂组提高了13.5%（57% vs 43.5%），PFS差异也很明显（17.2 vs 5.6个月）。
综上，局部放疗联合免疫治疗为肿瘤的治疗提供了新的探索方向，希望不久将来，这种治疗模式能更全面地为肿瘤患者高效组合。
参考文献：
1. Chengzhi Zhou et al. Extracranial abscopal effect induced by combining immunotherapy with brain radiotherapy in a patient with lung adenocarcinoma: A case report and literature review. Thoracic Cancer.2019
2. Willemijn S. M. E. Theelen et al. Effect of Pembrolizumab After Stereotactic Body Radiotherapy vs Pembrolizumab Alone on Tumor Response in Patients With Advanced Non–Small Cell Lung Cancer Results of the PEMBRO-RT Phase 2 Randomized Clinical Trial.2019