国内骄傲！TACE联合索拉非尼治疗肝癌，生存期突破29个月
一些前瞻性研究表明，不可切除的肝细胞癌(HCC)患者接受TACE与索拉非尼联合治疗具有良好的安全性和潜在的生存获益，但也有部分研究对此仍存争议。一项来自国内的临床研究通过倾向评分匹配(PSM)分析了TACE联合索拉非尼对比TACE单独治疗不可切除HCC患者的总生存期(OS)及其预后因素。
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研究背景
TACE是不可切除肝癌的主要治疗手段，也是晚期肝癌患者的重要的局部治疗方案，包括血管浸润或远处转移的患者。已有研究证实，TACE与对症治疗相比，改善了不可切除HCC患者的生存期。索拉非尼有抑制肿瘤生长和血管生成的能力，临床证实可以有效延长疾病进展时间和总生存期。
理论机制上，TACE会导致肿瘤缺氧环境，局部和全身的VEGF水平升高，可能促进疾病进展和转移，而索拉非尼可以抑制VEGF受体的活性。因此，理论上TACE联合索拉非尼是具有协同作用的。这项研究目的是进一步比较TACE联合索拉非尼对比TACE单独治疗不可切除HCC的生存期，以及分析生存期的影响因素。
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试验设计
这项回顾性研究纳入了308例不可切除的HCC患者，接受过TACE单独治疗或TACE联合索拉非尼治疗，没有接受过其他的介入治疗，没有接受过其他的靶向治疗和免疫治疗。TACE治疗药物包括奥沙利铂(50-100 mg)、吡柔比星(10-40 mg)和碘油(2-20 mL)。索拉非尼的服用剂量为400mg，每日两次。为确保安全性，若出现3-4级的不良反应，索拉非尼的剂量将下调、延迟或暂停治疗。治疗一直持续到出现疾病进展、不可耐受的不良反应或死亡。
其中61例患者接受TACE联合索拉非尼治疗，247例患者接受TACE单独治疗。180例(58.4%)患者为BCLC B期，128例(41.6%)患者为BCLC C期。索拉非尼的中位治疗持续时间为11.7月，19例(31.1%)和5例(8.2%)患者因索拉非尼相关的严重不良反应分别需要减少剂量和中断用药。
根据患者基线特征发现，两组患者的AFP水平、结节数量、肿瘤大小、肝硬化、肝外转移及既往抗肿瘤治疗情况有显著差异。研究者采用倾向性评分匹配（PSM），在247例TACE单独治疗的患者中挑选出122例患者，使得与TACE联合索拉非尼组的基线情况相似。在PSM队列中，对比TACE联合索拉非尼组（61例患者）和TACE单独治疗组（122例患者），两组基线特征无显著差异。
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试验结果
在总体患者中，TACE联合索拉非尼组的中位OS显著优于TACE单独组（29.0± 7.2 vs14.9 ± 1.1月，P = 0.008）
在PSM队列中，TACE联合索拉非尼组的中位OS也是显著优于TACE单独组，有统计学差异（29.0±7.2 vs 14.9 ± 1.5月，P = 0.018）
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亚组分析
在BCLC-B组患者中，分析总体患者的OS差异发现，TACE联合索拉非尼组的OS优于TACE组（33.0 ± 9.8 vs 21.2 ± 2.3月，P = 0.027）。在PSM队列中，TACE联合索拉非尼组的OS也是优于TACE组（33.0± 9.8 vs 25.3±6.7月，P = 0.041）。
在BCLC-C组患者中，分析总体患者的OS差异发现，TACE联合索拉非尼组的OS优于TACE组(15.8 ± 2.0vs 7.8 ± 1.1月，P =0.003)。在PSM队列中，TACE联合索拉非尼组的OS也是优于TACE组（15.8± 2.0vs 8.3 ± 1.4月，P = 0.016）
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影响OS的预后因素
PSM队列单因素log-rank检验分析显示，OS与治疗方法、血清AFP水平、BCLC分期、结节数目、肿瘤大小、肝硬化、血管浸润、TACE次数、既往抗肿瘤治疗情况相关。
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分析获益原因
在该研究中，TACE联合索拉非尼治疗的生存获益(中位OS：29个月)令人振奋，数值上远高于先前研究报道的7.5~27个月。分析原因如下：
1.研究中索拉非尼的中位治疗持续时间达11.7个月，较先前研究更长。这可能是联合治疗成功的关键原因。先前的两项随机对照试验(Post-TACE和TACE-2)的阴性结果可能是由于索拉非尼治疗时间短。
2.由于TACE治疗后血浆中VEGF浓度明显升高，该研究中绝大多数患者(91.8%)在首次TACE治疗后3~5天内及时接受索拉非尼治疗。Meng等研究表明在首次TACE治疗后更早服用索拉非尼可能对HCC患者的生存率有更大的获益。
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单纯TACE组最常见的不良反应为疲劳(19.0%)和肝功能不全(18.2%)，3/4级肝功能不全的发生率有8.9%，没有出现其他的3/4级不良反应。TACE联合索拉非尼组最常见的不良反应为手足皮肤反应(75.4%)、腹泻(47.5%)和肝功能不全(32.8%)，最常见的3/4级不良反应有手足皮肤反应(18.0%)、肝功能不全(13.1%)、腹泻(9.8%)。两组患者均无治疗相关死亡。
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结论
这项回顾性研究表明，TACE联合索拉非尼治疗不可切除的HCC患者，与TACE单纯治疗相比，OS明显改善。即便是通过PSM调整基线特征，生存优势依然存在，并且TACE联合索拉非尼治疗总体耐受性良好。
在亚组分析中，可以发现BCLC B期和C期的患者都可以从TACE联合索拉非尼治疗中获益。
Reference：Transarterial Chemoembolization (TACE)Combined with Sorafenib versus TACE Alone for Unresectable HepatocellularCarcinoma: A Propensity Score Matching Study
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