治疗NSCLC的第二代免疫药物：PD-1/PD-L1单抗联合细胞因子调节剂
随着PD-1单抗opdivo和keytruda在国内的陆续上市，很多国内肿瘤患者可以直接获益于PD-1免疫治疗，但PD-1药物并非“神药”，大量的临床试验表明并非所有癌症类型都对PD-1单抗有反应，即使在易感癌症类型中，PD-1单抗的单药有效率<20％，如下表所示，目前已上市的PD-1单抗opdivo和keytruda，以及PD-L1单抗Atezolizumab和Durvalumab二线治疗NSCLC患者的有效率ORR结果也是<20％。
并且许多最初对PD-1有反应的患者也会逐渐耐药，所以免疫联合策略（免疫联合免疫，免疫联合放化疗，免疫联合抗血管生成抑制剂等）应运而生，虽然提高了治疗效率但是副作用较大。于是如何提高免疫治疗有效率且不增加毒副作用，是目前主要研究的方向之一。
今天要给大家介绍的就是免疫治疗中的黄金搭档-免疫调节剂联合PD-1/PD-L1单抗，这一组合不仅可以增强疗效，而且不增加毒性。
PD-1/PD-L1单抗联合免疫调节剂的背景
肿瘤免疫治疗有两个前提：第一，肿瘤具有免疫原性；第二，在肿瘤微环境中免疫效应细胞（T细胞）功能正常。事实上，大部分实体瘤是低突变负荷肿瘤，产生自发免疫应答可能性低。而且，T细胞耗竭具有层级性，PD-1/PD-L1抗体仅恢复部分T细胞功能。
细胞因子就是免疫细胞活化以后产生的一些有效的成分。这些成分能够在免疫系统中起到活化免疫细胞的作用，例如我们在临床上用的白细胞介素-2 、γ-干扰素还有胸腺肽都属于这一类物质。下一代免疫治疗药物有专门激活T细胞，改善抗原呈递，致敏T细胞，或诱导免疫原性死亡等药物。
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M7824治疗NSCLC：高达61.5%
1、M7824（PD-L1融合TGF-B trap）
M7824（MSB0011359C）是德国默克公司MERK研发的一种双功能融合蛋白，由PD-L1的单克隆抗体融合了人转化生长因子-β（TGF-β）受体II的细胞外结构域。也就是一个药物可以同时有两个靶点，能同时拮抗TGFβ与PD-L1，这样就会极大地提升药物的有效率，并降低联合用药的副作用。
PD-L1作为治疗肿瘤的一个靶点，我们已经再熟悉不过了，M7824的抗PD-L1部分基于MERK旗下的Avelumab。Avelumab作为PD-L1单抗，已经被FDA批准用于治疗转移性默克尔细胞癌和用于治疗在含铂化疗期间或之后进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌。
那么融合TGF-Β的意义是什么？调节性T细胞以TGF-β为信号区分体内正常细胞和外源细胞，当TGF-β 信号被肿瘤利用，它就会促进肿瘤的进展并协助他们逃脱免疫系统的追捕。肿瘤细胞通过生成大量TGF-β，让癌细胞快速分离，同时抑制免疫细胞对它们的持续追杀。阻断该通路可与PD-1/PD-L1治疗起到联合作用，同时靶向这两个系统或许可以克服肿瘤细胞对PD-1/PD-L1疗法的抗药性。
2、2018 ASCO M7824治疗NSCLC：高达61.5%
PD（L）1抑制剂二线治疗晚期NSCLC患者（未选定PD-L1）的总反应率（ORR）为12％至19％，所以急需更好的治疗策略。2018年ASCO报道了M7824二线治疗晚期NSCLC患者的临床试验结果。
该研究纳入了80例之前接受过标准治疗（化疗）的晚期NSCLC患者，其中75例患者可以进行PD-L1表达的评估。这些患者随机分为M7824(500mg)剂量组（n=40）和M7824(1200mg)剂量组（n=40）两个队列, M7824 使用周期为2周一次,直至疾病进展或出现不可耐受的毒性而停止。主要研究终点为ORR，次要研究终点为M7824的耐受性和安全性。
结果显示，经过35.2周的随访，总人群的ORR为21.3%，DCR为34.5%。其中针对PD-L1≧1%的患者，ORR为27.6%，而PD-L1≧80%的患者，ORR高达61.5%！
3、M7824 与 keytruda（K药）的正面battle！
M7824作为第二代的PD-1抑制剂，就不可避免的要和第一代的PD-1单抗正面交战。目前已开展了一项代号为NCT03631706的头对头比较M7824和K药一线治疗PD-L1阳性的NSCLC疗效的II期临床试验。该试验共招募300例PD-L1高表达的晚期NSCLC患者，试验组患者使用M7824，剂量1200mg，Q2W；对照组患者使用Keytruda，剂量200mg，Q3W。
首要研究终点包括
最佳总体缓解率ORR以及无进展生存期PFS。该试验预计9月份开始招募患者，详细信息请参考：https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03631706
我们也期待该试验的临床结果，希望M7824可以给我们带来更多惊喜！此前临床Ib期二线结果显示，对于PD-1 ≥ 1%的患者，ORR达到40%，mPFS达到6.8个月。对于PD-1 ≥ 80%的患者，ORR达到71%。
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ALT-803联合纳武单抗治疗NSCLC，ORR为29%
ALT-803是由美国AltorBioScience公司开发了一种白介素-15强力激动剂，也就是加强版的IL-15，可以促进T细胞和NK细胞活化增殖，但不会激活抑制免疫反应的Treg细胞，且克服白介素-15在体内半只有40分钟半衰期的弱点，它的半衰期长达25小时。临床前研究结果显示ALT-803能够激活免疫系统，调节淋巴细胞杀伤肿瘤细胞的能力。
目前ALT-803的Ib期临床试验初步结果已经发表在The Lancet Oncology。Ib期试验纳入了21例经过治疗的晚期非小细胞肺癌患者，其中4例PD-L1>50%，9例先前接受过单药免疫治疗获益但之后耐药。
结果显示，ALT-803联合纳武单抗ORR为29%，DCR为76%。在免疫治疗耐药的9例患者中，联合治疗的疾病控制100%（客观缓解+疾病稳定）。
而在PD-L1>50%的4例患者中3例客观缓解，1例疾病稳定6个月，仍然持续有效。ALT-803联合纳武单抗的中位无进展生存期为9.4个月，中位总生存期17.4个月。
ALT-803联合O药治疗，副作用可耐受。推荐用于II期的ALT-803剂量是20ug/kg 每周1次皮下注射，联合O药 240mg Q2W。
ALT-803目前正在美国开展ALT-803联合纳武单抗治疗经治晚期非小细胞肺癌的II期临床试验招募，登记号NCT02523469，期待早日得到阳性结果。
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NKTR-214联合opdivo治疗NSCLC，ORR为60%
白介素-2是一种可以刺激CD8+T细胞和NK细胞增殖的细胞生长因子，但它有效率不高而且需要的剂量很大副作用不小。为了解决这一问题科学家们在正常的白介素-2分子上面添加6个聚乙二醇（PEG）修饰形成了无活性的药物，于是，NKTR-214就诞生了。NKTR-214是由美国Nektar生物制药公司研发的一种新型的CD122/IL-2RB免疫激动剂，可以通过诱导免疫细胞分泌白介素2来特异性促进CD8+ T细胞和NK细胞（2种免疫治疗中最重要的细胞）增殖，以及增加PD-L1表达水平，见下图。
在2017年美国肿瘤免疫治疗年会（SITC）上，NKTR-214首次亮相就吸引了全世界的关注。该大会报道了PIVOT-02研究，一项关于NKTR-214联合PD-1抑制剂nivolumab用于晚期癌症患者的开放标签1/2期临床研究。共纳入了38例晚期实体瘤患者，包括11例黑色素瘤、22例肾细胞癌和5例非小细胞肺癌。这5例非小细胞肺癌患者全都是PD-L1阴性， EGFR、ALK野生型，先前未接受过免疫治疗的患者。结果5例非小细胞肺癌患者中有1例患者完全缓解，有2例患者部分缓解（肿瘤直径缩小超过30%），疗效显著！而NKTR-2144联合PD-1抗体Opdivo治疗整体人群，72%的肿瘤都有缩小，总体有效率超过60%。
在2018 ASCO大会上， 更新了NKTR-214联合PD1药物的临床数据。
截止到2018年5月29日，94例患者的安全性可评估。II期推荐剂量（RP2D）患者的最常见副作用包括流感样症状、疲劳等，3级以上治疗相关不良事件（TRAEs）为14.1%。
对于纳入的6例非小细胞肺癌患者，NKTR-214联合O药治疗的ORR和DCR分别为50%和67%。其中5例患者已知PD-L1状态，PD-L1阴性患者的ORR为60%（3/5）。
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AM0010联合PD-1单抗治疗NSCLC，ORR为41%
AM0010（Pegilodecakin）是一种基于人白细胞介素-10（IL-10）的产品，IL-10是人体中天然存在的免疫生长因子，将IL-10与PEG（聚乙二醇）相连便诞生了Pegilodecakin，能激活患者的肿瘤反应性细胞毒性CD8+T细胞，从而让CD8+T细胞介导免疫肿瘤制剂产生肿瘤清除效用，一般由护理人员在家中给予患者皮下注射给药。本次ASCO大会上也有关于AM0010联合增强PD-1疗效的报道。
该研究招募了34名非小细胞肺癌（NSCLC）患者，接受AM0010（10-20µg/kg，每日皮下注射，推荐剂量是10µg/kg），联合K药（n=5，2 mg / kg，每3周一次），联合O药（n=29，3mg / kg，每2周一次）。中位随访时间为31.2个月（范围为28.3至33+）和17.5个月（范围为8.3至25.9+）。
结果显示，AM0010联合PD-1治疗的平均有效率为41%，在27例可评价患者中，有11例部分缓解，另有12名患者疾病稳定。AM0010联合K药的中位总生存期为32.2个月，中位无进展生存期为11个月。AM0010联合O药的中位总生存期和中位无进展生存期尚未达到。试验结果显示，当PD-1治疗中加入AM0010，其有效率和疗效持久性均高于单独使用PD-1治疗。
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靶向CEA的双特异性抗体
癌胚抗原（carcino-embryonic antigen CEA）是一种广谱性肿瘤标志物，很多肿瘤细胞表面都表达CEA蛋白，下表列出了CEA表达大于50%的癌种，所以靶向CEA蛋白，也就是特异性的靶向肿瘤细胞。双特异性抗体是指在同一个蛋白质分子结构上同时具有两种抗体的功能的一种结构，通过同时识别并结合两个不同的抗原或抗原表位，起到协同作用，或者其中一个抗体功能结合靶细胞/靶分子，另外一个抗体功能招募/结合效应分子如毒素、免疫细胞等。这是目前双特异性抗体研发的一个重要方向。
目前市场上有两款靶向CEA较成功的双特异性抗体：CEA-IL2v和CEA-TCB。
CEA-IL2V是一款T细胞杀伤肿瘤调节抗体，该抗体既靶向CEA又作用于IL-2。
CEA-TCB具有双靶向CEA和T细胞表面抗原CD3的能力，能够同时结合T细胞CD3分子和肿瘤表面CEA抗原，使T细胞定向杀伤肿瘤细胞，在表达CEA的实体瘤中具有治疗潜力。2017年6月，ASCO年会中首先以口头报告形式展现部分研究数据，结果显示CEA-TCB作为单独疗法治疗mCRC，45%的患者获得部分缓解（PR）或病变稳定（SD）；与PD-1单抗Atezolizumab联合应用时，82%的患者获得PR或SD。
免疫效应细胞功能调节剂虽然自身无显著的抗肿瘤效应和毒性，但能显著提高PD-1/PD-L1抗体疗效，同时确又不像联合化疗或多靶点药物重度不良反应高到无法下手的地步，确实是未来值得发展的一种好的治疗方法。我们期待这一新的组合疗法能在后续研究中带来更多惊喜，为患者带来超越标准疗法的治疗效果。