继荣登ASCO与AACR后，特瑞普利单抗联合贝伐单抗冲击肝癌一线，各种花式组合玩转肝细胞癌

前 言

近日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）网站最新公示显示，君实生物旗下PD-1抑制剂特瑞普利单抗（JS001）获得一项新的临床试验默示许可，拟开发适应症为：联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝细胞癌。作为国内第一个上市的国产PD-1单抗，携两项研究DCR高达100%好成绩分别荣登ASCO和AACR，此外其与安罗替尼、ATG-008、索拉非尼、仑伐替尼和局部治疗等方案花式组合，开展了许多肝癌临床试验，让我们一睹为快！

一、肝癌一线战场，免疫靶向双剑合璧大势所趋

目前2020最新NCCN指南中被列为一线治疗方案的分别为索拉非尼、仑伐替尼和A（阿替利珠单抗）+T（贝伐单抗）方案且为I级推荐！此外NCCN指南将O药（纳武利尤单抗，Opdivo）作为II级推荐，用于不适合使用酪氨酸激酶抑制剂或其它抗血管生成药物的患者的一线治疗！

其获批分别基于SHARP试验、REFLECT研究、IMbrave150研究和CheckMate459研究结果。

从上图中，我们不难看出无论是免疫单药还是靶向单药的疗效与联合方案相比，都略逊一筹。这也不难理解，靶向药顾名思义是针对肿瘤的基因位点，奈何肝癌并没有非常明确的单一靶点能够标记这种细胞，并且还会能产生很多耐药的酶，就算是多靶点的靶向药来治疗肝癌，实际效果也不甚理想。

而免疫药物是通过阻断肿瘤的逃逸机制，使T淋巴细胞的PD1及肿瘤细胞的PDL1就无法有效结合，从而调动免疫细胞杀伤肿瘤，具有低毒的优势，但此机制注定其无法快速发挥作用。这就使研究者的目光投向了二者联合的治疗方案，取长补缺，发挥出1+1>2的疗效。而A+T方案的获批，让人不禁期待联合治疗模式能带给患者的获益之处。

二、特瑞普利单抗花式组合实力非凡！

A+T方案固然疗效惊人，但其高昂的治疗费用仍让一部分患者望而却步，寻找可替代或更优的治疗方案是我国研究者们的目标，许多国产免疫药物也开展了联合靶向的临床试验，在本次ASCO中也占有一席之地，能否有望为患者带来获益，我们取其中一个代表药物特瑞普利单抗管中窥豹一番。

特瑞普利单抗作为首个上市的国产PD-1单抗，无论与进口药还是其他国产药相比，更具价格优势。特瑞普利单抗属于IgG4/Kappa亚型，具有完全自主知识产权，其全新的CDR序列，主要结合PD-1抗原的FG环，导致受体的构象变化。具有独特的强劲诱导PD-1内吞的作用，使得特瑞普利单抗不仅能阻断PD-1和配体结合，更能同时降低PD-1膜表面表达，增强T细胞自身活化功能。POLARIS-01（CT-4）、POLARIS-02、POLARIS-03等众多研究结果显示，特瑞普利单抗在多个瘤种中显示出良好的疗效，初步结果不劣于已上市的同类进口产品，也在近期两项顶流大会中惊艳亮相，拿到两次DCR高达100%的好成绩！

1、拓益PD-1荣登ASCO，三联新疗法，DCR高达100%

标题：肝动脉灌注化疗联合阿帕替尼和特瑞普利单抗治疗晚期肝细胞癌：来自单中心的真实世界数据（摘要号：e16602）

2019年4月-8月，纳入6例晚期HCC患者，所有患者均接受了6个周期HAIC（序贯给予奥沙利铂，亚叶酸，氟尿嘧啶）。

试验结果：

  • DCR：100%，其中PR按照RECIST评估，6例均为PR；而按照mRECIST评估，则3例CR和3例PR

  • 中位至缓解时间：1.3个月（0.7-2.0）

  • 血液中的生物标记物：logAFP基线: 3.2±1.6, 末次随访: 1.3±1.4; p = 0.029和logPIVKA-II基线: 4.4±0.6, 末次随访: 2.0±1.4; p = 0.006均在治疗后显著降低。

  • 最常见的不良事件：高血压、手足综合征以及厌食症，在所有患者中均观察到。无4/5级不良事件出现。

此外，在本次ASCO中索拉非尼联合特瑞普利单抗治疗不可切除肝细胞癌合并门静脉癌栓患者的探索性研究也被收入摘要（摘要号：TPS4658 壁报号：266）。

2、拓益PD-1亮相AACR，联合索凡替尼治疗实体瘤DCR高达100%

此外，特瑞普利单抗联合索凡替尼在今年AACR中也有着不俗的表现，该方案Ⅰ期临床研究治疗晚期实体瘤的结果显示特瑞普利单抗在各个实体瘤中都具有显著的抗肿瘤活性。在29例可评估的患者中，总体DCR为79.3%，ORR为34.5%。

与200mg、300mg相比，索凡替尼250mg剂量组患者的生存获益更好（DCR：100% vs 50% vs 75%；ORR：63.6% vs 16.7% vs 16.7%），NENs（神经内分泌肿瘤患者）的获益尤其显著，此外还有1例EC（食管鳞癌）、1例CRC（结直肠癌）和1例MSCC（转移性鳞状细胞癌）患者获得PR。目前，30%（10/30）的患者仍在治疗中。

我司也接到了索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤患者的开放、单臂、多中心II期临床研究，欢迎大家积极报名。   

看到了两个DCR都高达100%研究结果，对特瑞普利单抗在肝癌的治疗方面开展其余临床试验结果更加有信心，如特瑞普利单抗联合仑伐替尼一线治疗晚期肝癌，特瑞普利单抗联合联合mTOR双靶点抑制剂ATG-008治疗晚期肝癌。期待特瑞普利单抗让更多中国以及其它国家和地区的患者获益，也期待更多国产药物的崛起！

治疗案例

最后给大家分享两个特瑞普利单抗在真实世界中的治疗案例：

1、 免疫治疗1个疗程，靶病灶缩小一半: 特瑞普利单抗联合安罗替尼二线力挽狂澜，疗效PR

这是一位晚期术后复发一线仑伐替尼治疗失败的患者，二线使用国产PD-1单抗特瑞普利单抗（拓益）联合安罗替尼，整体疗效达到部分缓解（PR），其中淋巴结PR，腹膜转移灶及癌栓完全消失

2、疗效惊人！特瑞普利单抗联合仑伐替尼治疗晚期肝癌，PR长达半年

这是一位肝癌晚期患者一线治疗使用特瑞普利单抗联合仑伐替尼成功PR，并长达半年的案例

此外，我司也有幸接到了特瑞普利单抗(JS001)联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝细胞癌（HCC）的安全性和有效性的单臂、开放、多中心的II期临床研究 ，欢迎大家积极报名。

参考文献：

中国国家药监局药品审评中心（CDE）、NCCN指南、AACR会议、ASCO会议

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