Cabozantinib终让Exelixis拨开云雾见天日 ——一个多靶点酪氨酸抑制剂开发坎坷路
顶梁柱发展不顺
1994年成立的Exelixis在2008年时决定与BMS合作开发三个药，其中XL-184（Cabozantinib），XL-281在还没等到进一步临床结果时，BMS就在2010和2011年就把开发权利归还给了Exelixis，XL-139（hedgehog通路抑制剂）的进展也十分缓慢, 2009年时将另一个met 抑制剂XL880即foretinib，转让GSK开发，这个化合物在2015年被停止开发。
Cabozantinib重新回归后公司决定全力以赴开发这个产品，也在日后成为Exelixis的顶梁柱，以Cometriq和Cabometyx两个商品名用于不同适应症，不可替换。
Cabozantinib是多靶点酪氨酸酶抑制剂，对 VEGFR2 抑制活性最强IC50 为0.035 nM ，同时对c-Met, Ret, Kit, Flt-1/3/4, Tie2 和 AXL 的IC50 分别为 1.3 nM, 4 nM, 4.6 nM, 12 nM/11.3 nM/6 nM,14.3 nM 和7 nM。对VEGFR抑制活性是其他靶点的几乎100倍。化合物专利US7579473，2024-09-24到期。
虽然在2012年Cabozantinib终于获得FDA批准 (商品名为COMETRIQ)，用于治疗不可手术切除的恶性局部晚期或转移性甲状腺髓样癌(MTC)。RET生殖突变和替细胞突变各占遗传性和突发性MTC的95%和65%。在关键III期试验中cabozantinib对比安慰剂组中位PFS显著性提高，11.2个月vs.4个月。MTC每年新发病患者只有几百人，属于罕见病，因此cabozantinib的销售额显得十分惨淡，在cabozantinib的巨大研发成本面前显然是杯水车薪。
Exelixis年收入（单位：百万美元）
Exelixis 希望能趁势拓展更多适应症，但2014年Cabozantinib扩展适应症的前列腺癌III期宣布失败让Exelixis陷入了谷底。去势抵抗性前列腺癌的进展和肝细胞生长因子（HCF）和MET表达升高有关，特别是在转移性骨组织中,血浆和尿液中VEGF水平提高也与预后差相关。名为COMET-1的三期试验，cabozantinib对比强的松用于转移性去势抵抗性前列腺癌中位OS为11个月vs. 9.8个月，没有显著性优势，宣告失败。
非小细胞肺癌也迟迟未开展关键III期试验，还在不同基因突变人群中探索。RET重排NSCLC的II期单臂临床试验中效果一般，26名患者RR只有28%。EGFR 野生型NSCLC的II期临床试验中，cabozantinib +erlotinib和cabozantinib单药的分别为4.7和4.2个月，比厄洛替尼单药组的1.9个月有显著性差异。
拨开云雾见天日
直到2016年FDA批准商品名为CABOMETYX，二线治疗肾细胞癌帮助Exelixis扭转了尴尬局面。以名为METEOR的III期试验中位PFS相比everolimus有显著性提高，7.4个月 vs. 3.8 个月。转移性肾细胞癌主要抑癌蛋白von Hippel-Lindau (VHL) 突变，当失活或变异常时候，在HIF 蛋白调控的缺氧情况下，激活VEGF生成，同时还会造成c-MET 和 AXL 蛋白表达上调。
Cabozantinib上市后净收入（单位：百万美元）
同时FDA已接受cabozantinib肝细胞癌二线治疗申请将在2019年1月获得批准。MET 是肝细胞生长因子的受体，主要影响肝再生和伤口愈合。有约87%的肝细胞癌患者在复发于索拉非尼后MET过表达或激活。这个批准基于III期名为CELESTIAL的试验中，cabozantinib用于进展于索拉非尼的肝细胞癌患者，对比安慰剂组中位OS显著性提高，10.2个月vs.8个月(HR = 0.76; P = 0.0049)。
CELESTIAL试验结果
进击晚期肾细胞癌标准治疗
2017年12月19日基于CABOSUN II期试验的成功获得FDA批准用于一线治疗晚期肾细胞肿瘤，cabozantinib对比标准治疗sunitinib 用于中或高风险、初治RCC患者能显著性延长PFS 。Cabozantinib销售额再次大幅提升。
CABOSUN试验结果
在cabozantinib获批于晚期肾细胞癌二线治疗后，临床也提出了新的疑问，一线标准方案是否还有更好的治疗选择。
同时Opdivo（nivolumab）+Yervoy（ipilimumab）在2018年4月16日被FDA 批准用于一线治疗晚期中高危肾细胞癌。此次批准是基于一项3期临床试验CheckMate-214的结果，Opdivo+ Yervoy联合疗法显示出相比当前标准疗法舒尼替尼（sunitinib）只在中高危人群显著改善PFS, 11.6 vs 8.4 个月，并非在低危人群。
因此2017年2月开始的BMY和Exelixis合作的关键III期试验CheckMate 9ER很令人期待，cabozantinib +Nivolumab+/- ipilimumab 对比sunitinib用于初治型晚期肾细胞癌患者。首先是舒尼替尼虽然作为肾细胞癌一线治疗，但对于中低危患者更敏感，此前Nivolumab或cabozantinib单药临床试验多用于中高危患者，这次III期试验将囊括了所有风险型患者。虽然Axitinib + Pembrolizumab对比sunitinib也用于相同适应症，但Axitinib被批准于晚期肾细胞癌是通过与非标准治疗的索拉非尼非对比，且Pembrolizumab也还没有被批准于这一适应症，所以cabozantinib +Nivolumab更有挑战新的标准治疗的希望。
部分已报道和正在进行的晚期肾细胞癌一线治疗临床试验
IMS数据Cabozantinib在肾细胞癌 TKI市场占有量增加
未来发展的砥柱
Exelixis近年收入比例
在第一个药物cabozantinib上市前，Exelixis无法独立支持研发和商业化，就已经把主要发展战略放在开发化合物和out-license,先后与Daiichi Sankyo, Merck, BMS ，Sanofi,Takeda, Ipsen 都有合作。
从2004年开始研发，直到2012年上市共花费8年多的时间，cabozantinib总研发费用近20亿美元，至2017年销售收入累计约为3.5亿美元，占研发投入比重仅17.5%，相对于其他全新靶点肿瘤靶向抑制剂而言还是很低。
目前Takeda负责Cabozantinib日本地区开发和商业化，Ipsen负责除北美，日本外地区的开发和商业化，同时Exelixis还分别与BMS和罗氏的免疫检查点抑制剂Nivolumab和atezolizumab进行与cabozantinib联用的临床开发，仅有合作才能给了这个有趣的多靶点TKI更多适应症探索的机会和公司后续其他化合物的支持，也让Exelixis成为收购的热门目标之一。
参考资料：
1. Exelixis投资者报告
2. clinicaltrials