美国律师解读PIV专利挑战：OxyContin仿制药诉讼简析

编者按

中国制药企业近年来的国际化进程明显加速，出海药企中最具代表性的华海、恒瑞等公司从简单的仿制药品种做起，一步步向难度更大的仿制药品种发起冲击，可以预见的是，未来肯定会有更多国内药企向原研药企业发起技术含量最高的PIV专利挑战。

人福医药刚刚收购的美国公司Epic Pharma与普渡制药针对重磅品种OxyContin（奥施康定）的专利诉讼正在进行中，这个案例非常具有代表性，其进展也倍受国内制药行业关注。医药魔方特邀美国奥斯顿律师事务所秦海鸥律师就此案件的一些进展以及ANDA专利挑战需要特别注意的一些问题给大家做一介绍。

秦海鸥

奥斯顿律师事务所（Alston & Bird）纽约分所知识产权诉讼小组的成员，主要负责生物技术和制药方面的专利申请，专利群管理， 专利无效及非侵权和自由实施的分析。秦博士获得了天普大学比斯利法学院法理学博士学位，宾夕法尼亚大学生物化学博士学位，中国科技大学细胞和分子生物学理学学士学位，担任宾夕法尼亚技术转让中心的实习医生，曾在北京基因组学研究院做过数据分析师。

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奥施康定的诉讼背景

奥施康定（OxyContin），通用名为盐酸氢考酮缓释片，用于治疗中重度癌性疼痛和慢性非癌性疼痛，是普渡制药（Purdue Pharma）2010年4月5日获得FDA批准的一种防滥用制剂。在此之前，旧版本OxyContin会被滥用，比如将药片碾成粉后，通过鼻子吸食；将药粉制成香烟状来抽吸；将药片溶解后以注射的方式注射至体内。

新版本OxyContin无法被碾成很细的碎末，防止了第一种滥用途径；如果直接点燃吸入，则有塑料味道，可防止第二种滥用途径，如果溶解，则变得很粘稠，可防止第三种滥用途径。基于以上有效预防滥用的优势，新版本OxyContin一经上市就大受欢迎，年销售额大约25亿美元。

普渡制药作为新药持有者， 先后在橙皮书上公布了13个专利，包括：

目前有多家企业提交了OxyContin 的ANDA，不过早期的6家ANDA申请者（Teva，Par，Impax，Sandoz，Ranbaxy，Actavis）多与普渡制药达成和解协议。

2016年2月，普渡制药与Teva（ANDA No. 202-455），Mylan（ANDA No. 203-915， Amneal（ANDA No. 203-235）， Epic Pharma （ANDA No. 204-348）的联邦上诉案中，专利US7,674,799、 US7,674,800、US7,683,072、US8,114,383被判定为无效。目前，这几家的缓释型仿制药还在审批中，预计很快就会有获批的消息。

同时，2012-2013年间，Grunenthal作为’060和’383专利持有者，在纽约南区地方法院起诉了多家仿制药公司（12-cv-08115,12-cv-08060, 12-cv-08317, 13-cv-00435, 13-cv-00436），其中涉及的多个专利中有’060专利。2015年8月24日，法官判定’060专利中权限1， 4， 9，24-25， 27和29-34无效。2015年9月11日，Grunenthal上诉该案。

防篡改剂型的专利基本上都是有很多限制的权限，因此在一定程度上是比较容易避开的。

奥施康定专利诉讼相关案件

（点击图片，查看大图）

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仿制药诉讼的途径

Hatch-Waxman法案又叫做《药品价格竞争与专利期补偿法》（DrugPrice Competition and Patent Term Restoration Act），最早由美国参议员Hatch和众议员Waxman于1984年联合提出并被国会批准，以他们两个人的名字命名。

Hatch-Waxman法案的颁布旨在加快和简化仿制药申请（又称简略新药申请，Abbreviated New Drug Application，ANDA）的审批以及涉及的专利诉讼。这个法案颁布至今已修改多次，但基本结构相同，其中有重要一部分就是355(j)条款下的ANDA所引起的独特的专利诉讼过程。

对于已批准新药，新药持有者（NDA holder）都要向美国FDA提供保护这些药的专利信息，这些专利信息均显示在橙皮书（Orange Book）上，一般涉及该药的活性成分、制剂、使用方法，但一般不允许发布与代谢物、中间体或制造方法相关的专利。另外，如果新药持有者获得了新的专利授权，也要及时向FDA提供这些专利信息。

在355(j)条款下，ANDA需要提供可证明与专利药生物等效的信息，这些信息包括活性组份、给药方式、剂型、药效、标签。同时，仿制药申请必须对照橙皮书提供法规21 U.S.C 335（j）中的四种声明之一：

  • 声明Ⅰ，该新药在橙皮书中无专利；

  • 声明Ⅱ，该新药在橙皮书中有专利，但该专利已失效；

  • 声明Ⅲ，在相关专利失效前，不要求FDA批准该仿制药；

  • 声明Ⅳ，与所申请仿制药相关的专利是无效的，或者仿制药不侵权。

如果ANDA申请人填写提交的是声明Ⅳ，会潜在地引起Hatch-Waxman诉讼，流程简单介绍如下：

  1. ANDA申请人在收到FDA接受申请并开始审查的通知后，要在20天内向专利持有者以及新药持有者发出通知信( Notice Letter)，向对方告知自己递交了仿制药申请，并说明专利药所涉及的专利无效、不可执行或仿制药不侵权；

  2. 专利权持有者和新药持有者在接到通知后的45天内提出诉讼，这个诉讼会启动30个月的遏制期。也就是说，在接下来的30个月中，FDA不会批准任何仿制药上市。即使审批通过，也只给予暂定批准（tentative approval）而不是最终批准(final approval)；当然，如果新药持有者在45天内不上诉，FDA可以随时批准ANDA。

  3. 如果法院最终裁决不侵权或者专利权无效，则FDA可以批准ANDA申请。

为了鼓励仿制药开发，第一家提交附有声明IV的ANDA的申请者在获得批准后，可享有180天的市场独占期。如果有多家药企都是第一个申请者（这种情况在新化学成分排他期到期前一年(NCE-1)比较常见），就要共享这180天，分享的情况有时还可能是不同剂型或药效强度。有些情况下，某个药企虽然是第一个ANDA申请者，但批准较晚，就只能分享余下的市场独占期。

第一个以声明IV挑战原研专利的ANDA申请者，并不一定能享有这180天市场独占期。譬如， ANDA申请者在向 FDA递交申请后的30个月内未获得批准，则不会获得180天的市场独占期。或者在ANDA申请获批后的75天没有上市，则会失去180天市场独占期，所以ANDA申请者要提早做好药品上市的准备工作。

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人福奥施康定案最新进展

根据2016年2月16日普渡制药在特拉华州地方法院控告Epic Pharma（ANDA No. 204-348）的诉状，人福子公司Epic Pharma 先后向普渡制药发送了3次第IV阶段声明书，具体情况如下：

  1. 第一份声明书IV / 纽约诉讼案： Epic Pharma 于 2012年12月15日递交了第一份Paragraph IV 声明书，所提到的专利是US6,488,963、US7,674,799、US7,674,800、US7,683,072、US7,776,314、US8,114,383、US8,309,060。2013年1月30日，普渡制药在纽约南区地方法院控告了Epic Pharma （Purdue Pharma L.P. v. Epic Pharma LLC, 案件号13-cv-0683），而诉状中的专利只有US7,674,799、US7,674,800 及US7,683,072。在同期进行的普渡制药诉Teva案中, 地方法院判定US7,674,799、US7,674,800、US7,683,072 和US8,337,888 无效，因为其中3个专利在起诉Epic Pharma, Mylan, 及Amneal涉及的同样专利，根据间接禁反言（collateral estoppel），法官结束了这三个案子。

  2. 第二份声明书IV： 2013年8月28日，Epic Pharma递交了第二份声明书IV，提及的专利是US8,337,888。

  3. 第三份声明书IV / 特拉华州诉讼案： 2015年12月30日， Epic Pharma递交了第三份声明书IV，所提及的专利是US8,808,741、US8,894,987、US8,894,988、US9,060,976以及US9,073,933。在给普渡制药的通知信里（Notice Letter）¸ Epic Pharma承认已经修改了仿制药的配方。2016年2月16 日，普渡制药针对US9,073,933专利控告了Epic Pharma。该案目前还在审理早期，没有太多重要的案情发展。但US9,073,933专利也是与制造羟考酮成分相关的，被判为无效的可能性很大。

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讨论

多方复审（IPR）

多方复审是2012年9月16日开始实施的有效专利挑战渠道，这种方式的特点是周期短、花费小、胜诉可能性比较大，但是可以用于证明专利无效的证据很局限。

目前很多涉及仿制药诉讼的案子中，仿制药公司会同时通过多方复审来挑战其中的一些专利，特别是可以找到很有利的文献时，他们会选择这个方式。对于同时进行的地方法院诉讼，法官则根据该案子进行的情况和挑战专利的情况等来判断是否暂时停止地方法院诉讼，直到多方复审出现最后的裁决，以达到节省法律资源的作用。一般情况下，如果多方复审已被立案，同时挑战的专利是诉讼中一样的专利，则法官会可能暂停地方诉讼。

在这里值得一提的是，Amneal在2016年5月11日针对US9,060,976权限1递交了基于不同文献的两个多方复审 (Inter Partes Review，IPR2016-01027, 01028). 目前，普渡制药在8月12日递交了初步回复。我们估计在11月12日之前会听到美国专利局是否要调查这个专利的消息。

对于多方复审，美国专利局最后立案的可能性在70%左右。如果立案，我们会在2017年11月左右知道该诉讼所挑战的专利是否无效。据目前统计数据看，一旦立案，该专利会有50%~60%的可能性被判为无效。

目前看来，多方复审一般由后来的ANDA申请者提出，这样做的一个原因是希望迫使第一个ANDA申请者失去180天市场独占期。

30个月遏制期

之前提到，一旦新药持有者在45天内发起诉讼，30个月的遏制期就开始启动。据统计， FDA通常需要25个月15天的时间审批ANDA申请，而一般诉讼需要25月13天做出最后判决，对于上诉则总共需要37个月20天做出最后判决。30个月遏制其的设置就是希望FDA能完成ANDA审批，同时法院也能在这一时间范围内判定专利是否有效及申请者是否侵权。

当然，法官可以因为新药持有者或仿制药申请者缺少合作，以初步禁令（preliminaryinjunction）延长或缩短30个月遏制期。

仿制药公司递交ANDA申请后，原研药公司还可在橘皮书上列出新授权的专利。仿制药申请者如果对新的专利发起挑战，并因此被原研药公司再次诉讼的话，不会再触发新的30个月的遏制期。

FDA何时批准ANDA也有很多可能： 1）如果30个月遏制期还没结束，诉讼正在进行，FDA只能给予暂定批准，而非最终批准。 2）如果30个月遏制期已结束，但诉讼还在进行， FDA可以批准ANDA。 3) 如果仿制药公司胜诉， FDA可以批准ANDA。4) 如果仿制药公司和原研药公司和解或者案件撤诉， FDA通常在双方和解的当天批准ANDA； 5）如果原研药公司胜诉，FDA只能给予临时批准，一直维持原研药专利过期。

冒险入市（At Risk Launch）

冒险入市是指仿制药公司在未解决诉讼问题前就将产品推向市场。仿制药公司选择冒险入市一般会同时具备以下条件： 1）保护原研药的专利很少。 2）专利保护非新化学成分专利。 3）仿制药公司有很强的专利无效辩护或不侵权辩护。4）具有丰富冒险入市经验且规模大的仿制药公司作为第一申请者，如Teva或Apotex。5）当该药是畅销药。

冒险入市的时机一般包括：1）FDA已经批准仿制药，仿制药公司可以在30个月遏制期过期时冒险入市。2）初步禁令被否决的时候。3）和解协议被FTC否决后；4）地方法院做出裁决后，或在联邦上诉法院做出裁决。Endo就是冒险入市进行旧版oxycontin仿制药销售的。

一般情况下，我们不建议仿制药公司在没解决诉讼问题时就将产品推向市场，因为一旦冒险入市，如果仿制药公司败诉，就要在经济上面临巨额赔偿，有时可能会被原研药公司控告恶意侵权并要求3倍的赔偿金。

声明：本文内容仅代表个人观点，与奥斯顿律师事务所无关。

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