中国首个三代Bcr-Abl抑制剂的诞生和进阶之路
10月21日，亚盛医药宣布其开发的第三代Bcr-Abl抑制剂奥瑞巴替尼片（HQP1351）的上市申请被药品审评中心正式纳入优先审评，拟用于任何酪氨酸激酶抑制剂耐药后并伴有 T315I 突变的慢性期或加速期成人慢性髓性白血病（CML）患者。HQP1351是亚盛首个即将进入商业化阶段的产品，也有望成为中国首个上市的第三代Bcr-Abl抑制剂。
今年5月，HQP1351还陆续获得了FDA授予的孤儿药和快速通道认证。如今获得CDE授予的优先审评资格，在国内的批准上市进程也被加速。
CML及治疗现状
慢性髓性白血病（CML）又称慢性粒细胞白血病，是一种从骨髓造血细胞开始侵入血液的癌症，属于罕见的恶性血液疾病。CML的美国年发病率约为1.9/10万人，据NIH数据显示，2020年将有约8450例新发患者，NIH统计的5年（2010-2016）生存率达70.4%，预示着大部分患者存在长期用药需求。中国几个地区的流行病学调查显示国内CML的年发病率为0.39/10万～0.55/10万，而且较西方国家更年轻化，中位发病年龄为 45～50 岁，西方国家的中位发病年龄为65岁。
Bcr-Abl融合基因是慢性髓性白血病发病机制的必要条件，高达95%的病例存在9号和22号染色体易位造成的Bcr-Abl融合基因，导致酪氨酸激酶的组成性激活，从而导致不受控制的细胞增殖。CML一般分为3个阶段：慢性期（CP）、加速期（AP）和急变期（BP），病程可持续多年，但CML一旦进入急变期常常在半年内死亡。第一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼作为一线治疗药物使 CML 的治疗有了重大突破，患者的 10 年生存率达到85％～90％，年销售额峰值更是逼近50亿美元，体现了CML领域的庞大市场需求。
除伊马替尼外，尼洛替尼、达沙替尼、博苏替尼等二代 TKI 一线治疗CML 也能够获得较好的分子学反应，逐步成为CML患者的重要治疗方案之一。在我国，仅伊马替尼、尼洛替尼和氟马替尼批准用于一线治疗新诊断 CML 慢性期患者[1]。尽管一代和二代Bcr-Abl药物可以为CML带来显著的临床治疗获益，但获得性耐药一直是CML治疗的主要挑战，对于接受伊马替尼治疗的CML患者，其2年耐药率在加速期达到40%-50％，在慢性期也是达到了10％左右[2]。
Bcr-Abl激酶区突变是获得性耐药的重要机制之一，其中T315I突变是常见和“守门”耐药突变类型之一，在耐药CML中的发生率约25%左右。此外，还存在T315A、G250E、Q252H、F317L/V、E255K/V、V299L等100多种与耐药相关的突变类型。由于T315I突变会消除伊马替尼等药物与蛋白的关键氢键作用力（如下图示），导致结合力下降，使CML患者对目前的一代、二代BCR-ABL抑制剂均耐药。普纳替尼（Ponatinib）是首个获批在美国上市的(国内未上市)针对TKI耐药的CML患者包括T315I突变的，在临床中显示了一定的治疗效果，但由于存在5级动脉闭塞的安全性问题[3]，以及对多重突变患者在每日45mg安全剂量下疗效欠佳，预示采取减少普纳替尼剂量以预防严重副作用的策略可能难以满足有效治疗[4]。这些问题充分说明，在CML领域仍然存在临床上急需的、尚未被满足的需求。
HQP1351的发现
根据与激酶结构域的结合相互作用，大多数Abl抑制剂可分为I型DFG-in或II型DFG-out，伊马替尼和尼洛替尼是DFG-out类抑制剂，达沙替尼是DFG-in靶向抑制剂。无论采用哪种结合方式，均与天然Abl中“守门”残基Thr315侧链形成关键的氢键，并且还包含亲脂性部分，该部分与Thr315附近的疏水（选择性）口袋结合。氢键的形成是驱动这些Abl抑制剂效能和特异性的关键特征，当看门残基突变为异亮氨酸时，该氢键丧失。另外，更大体积的异亮氨酸侧链引起与抑制剂的空间冲突，可能阻止药物分子进入邻近Thr315的疏水口袋。但即使在守门突变的情况下，该疏水口袋仍提供了实现结合效力和选择性的机会。
如果说我们走的更远，那是因为站在了巨人的肩膀上。HQP1351的发现正是基于这些药物化学研究的基础上。
HQP1351（10a）的发现和设计[2]
当R1为氢、R2为甲基时，得到一种新型口服生物可用的泛Bcr-Abl抑制剂（10a），不但抑制野生型Bcr-Abl，也可以抑制多种Bcr-Abl突变体，包括耐药性突变体T315I，p-loop区突变体G250E、252H和E255K，以及ATP结合结构域铰链区突变体F317L。这个新型口服泛Bcr-Abl抑制剂就是HQP1351（10a）。
通过计算研究，HQP1351（10a）可以类似于普纳替尼（8）的模式与非磷酸化（DFG-out）Bcr-AblWT和不同的Bcr-Abl突变体（包括与临床耐药有关的Bcr-AblT315I）的ATP结合位点紧密结合。并且，HQP1351（10a）中1H-吡唑并[3,4-b]吡啶核与Bcr-Abl的铰链区形成氢键供体-受体网络（下图红色圈示）[2]。如果铰链区的氢键作用力有助于活性的提升，那么1H-吡唑并[3,4-b]吡啶核与Bcr-Abl铰链区形成的双氢键网络不但能够对T351I突变缺失的氢键作用力进行补充，而且对活性提升也有积极作用，预示HQP1351（10a）较普纳替尼（8）可能具有更好的分子活性。
真实的活性数据也验证了这些推测。新型抑制剂HQP1351（10a）确实显示出对Abl 野生型的强烈抑制作用，并且对突变体的抑制活性较普纳替尼提升了约2-3倍。其中，普纳替尼（8）对突变体T315I、E255K和G250E的IC50值分别为1.39、1.08和1.43 nM，而HQP1351（10a）的相应值则为0.68、0.27和0.71 nM（表1）[6]。
当然，酶学或细胞的活性数据并不能完全代表体内效果的优劣。那么，HQP1351（10a）在临床前的体内研究结果如何呢？在人CML K562和Ku812异种移植模型中评估了HQP1351（10a）的体内抗肿瘤作用，HQP1351（10a）以剂量依赖性地抑制K562肿瘤异种移植物的生长，甚至几乎完全限制了肿瘤生长，并且接受5和10 mg/kg/d的治疗组在停药20天后未显示肿瘤复发的迹象（下图左）。在Ku812异种移植模型中也获得了相似的结果，在14天的治疗期后，即使1.0 mg/kg/d也可导致肿瘤完全消退。进一步，在使用表达Bcr-AblWT，Bcr-AblT315I，Bcr-AblE255K，Bcr-AblG250E和Bcr-AblF317L的Ba/F3细胞异体移植模型中再次评估了HQP1351（10a）的抗肿瘤活性，同样显示了良好的抗肿瘤特性（下图中，右）。所有剂量的HQP1351（10a）耐受性良好，在治疗期间未观察到死亡或明显的体重减轻。
HQP1351（10a）在异种移植小鼠中的肿瘤抑制作用[2]
HQP1351的临床进阶
2016年，HQP1351进入临床研究阶段。亚盛医药曾在2018年和2019年两次携带HQP1351的临床研究数据登陆全球久负盛名的血液肿瘤会议ASH。并且在ASH2019大会上获得了61届ASH年会“最佳研究（Best ofASH）”提名。此前，仅有极少数中国创新药临床研究获此殊荣，足见国际血液界对HQP1351临床研究数据的认可，彰显HQP1351的市场前景。
在ASH2019大会上，亚盛医药对HQP1351的 I期临床更新数据进行了口头报告[7]。该研究在2016年10月26日至2019年5月27日期间共纳入101例患者，包括87例CP患者和14例AP患者，中位随访时间12.8个月，中位年龄为40岁（范围20-64）。从CML诊断到开始HQP1351治疗的中位间隔为5.8年（范围0.3-15.2）年，82例患者既往接受了两种以上TKI治疗，62例（61.4％）患者携带T315I突变。1~20 mg剂量递增队列的17名患者最终转移到30 mg或以上剂量队列，56例患者参加了剂量扩展研究，包括30mg、40mg和50mg剂量组，最终将50mg确认为最大耐受剂量（MTD），将 40mg 隔日1次确定为II期临床推荐用药量。
研究数据显示，HQP1351在TKI耐药的CML患者（包括携带T315I突变的患者）中具有良好的耐受性，显示出有效的抗白血病活性和显著且持久的抗肿瘤活性，且随着治疗时间的延长，缓解率和缓解深度继续增加。在68例可评估的非完全血液学缓解 （CHR）基线患者中，有63例（92.6％）达到了CHR，包括52例CP患者（94.5％）和11例AP（84.6％）患者。在95例可评估的基线非完全遗传学缓解（non-CCyR）患者中，CP患者细胞遗传学反应（MCyR）率为69.1%，包括61%的患者获得了完全细胞遗传学反应（CCyR）；AP患者MCyR率为43%，其中36%的患者获得CCyR。在100位可评估患者中，37%的CP患者和36%的AP患者达到主要分子生物学缓解（MMR）。在伴有高度耐药的T315I突变的患者中，HQP1351显示了卓越的疗效。在CP伴有T315I的患者中，MCyR率达到了82%，其中CCyR率高达78%（图A，B）。CP患者的18个月无进展生存率（PFS）为94％，AP患者为61％（图D）。
HQP1351的CML有效性数据[7]
HQP1351在除60mg剂量组外的所有剂量组均耐受良好。治疗相关不良反应(TRAE)中，大多数非血液学不良反应是1级或2级，最常见的3级/4级血液学TRAE是血小板减少（49.5%）。TRAE 的发生率随治疗时间延长而降低，没有治疗相关性死亡或5级不良事件发生[7]。
基于 HQP1351 已在中国完成的超过 100 例受试者的I 期临床数据，2019年7月美国 FDA 许可该药物直接进入 Ib 阶段，用于治疗针对 TKI（酪氨酸激酶抑制剂）耐药的慢性髓性白血病（CML），并且该项研究已经在2019年底启动，并在今年1月份开始给药。HQP1351在2020年5月获得FDA快速通道认证，表明FDA将更多参与到HQP1351的早期研究中，这无疑也将加速HQP1351在美国的上市历程。
2019年，HQP1351针对白血病和胃肠道间质瘤的三项关键II期临床试验现已全面展开，推测亚盛医药是在慢性期和加速期并伴有T315I突变的慢性髓性白血病（CML）的研究中取得初步研究数据后以该结果提交新药上市申请。
总之，HQP1351 对于一二代 TKI 耐药的 CML、特别是对高度耐药的 T315I 突变 CML，具有很好的疗效。安全性性方面，目前数据显示HQP1351具有较好的安全性，患者因药物副作用退出治疗的比例极低。表明HQP1351 有潜力为耐药 CML患者提供一种更好的治疗手段。
总结
HQP1351的上市申请无论是对于国内CML患者还是亚盛医药都是一个新的起点，具有重要的里程碑式意义。《我不是药神》之后，如何让患者有药用、用得起是社会各界的共同感触。药企和科研人员针对无药可用、未满足的临床需求，奋力追赶、研发新药；CDE加速审评审批，助推新药快速上市；国家集中采购、医保谈判保障患者用的起好药、优质药。而HQP1351的上市申请，就是亚盛医药努力的结果，对于不耐受特别是T315I突变的国内CML患者来说，将改变他们无药可用的窘境。
另一方面，对于亚盛医药而言，HQP1351的上市申请标志着首个商业化产品即将到来，将实现投资回报并提升公司市场估值。其次，国内尚无其他三代Bcr-Abl抑制剂的上市申请，若充分利用优先审评策略加速产品上市进程，无疑将在市场竞争中占据先机。加之，T315I突变的CML患者国内尚无药可用，除了参加新药临床试验只能采取造血干细胞移植进行治疗，相比优势不言而喻，存在采购谈判的可能性。因此，HQP1351一旦获得率先获得批准，将有充足的时间和先机，布局占据市场，为HQP1351和亚盛医药的其他创新产品的临床研究提供资金保障。
由此可见，如果HQP1351能够成功上市，对于一代二代TKI耐药、包括携带T315I突变的国内CML患者和亚盛医药来说是一种双赢的局面，相信每个人也都乐见这种现象。