ESMO2021丨金锋教授：coopERA BC研究中期分析结果——新型SERD药物在新辅助内分泌治...
▌于鑫淼 金锋
乳腺癌内分泌治疗是激素受体（Hormone Receptor，HR）阳性乳腺癌治疗的重要手段。乳腺癌内分泌治疗药物主要通过作用于雌激素受体（Estrogen Receptor，ER），阻断下游信号通路传导从而抑制肿瘤生长。在早期乳腺癌中，针对具有中、高危复发风险患者的辅助内分泌治疗，个体化的强化模式已逐渐形成；晚期乳腺癌中，在没有内脏危象或肿瘤负荷较轻情况下，内分泌治疗是首选。
PALOMA、MONARCH、MONALIEESA等系列研究结果显示，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可显著延长HR 晚期乳腺癌患者的无病生存时间，已成为标准一线治疗方案。同时，这种治疗模式也在新辅助阶段进行了探索，如neoMONARCH、PALLET等研究，其结果发现CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可以显著降低Ki67表达，改善细胞周期完全停滞率（Cell Cycle Complete Arrest，CCCA）(Ki67≤2.7%)。对于HR /HER2-乳腺癌，新辅助内分泌治疗尽管争议诸多，但在疗效预测及评价、优势人群、方案优化等方面仍在不断积极探索。本届ESMO大会，coopERA BC研究中期分析结果公布，新型SERD药物Giredestrant崭露头角，肿瘤瞭望特邀中国医科大学附属第一医院金锋教授对该研究进行了点评。
研究简介
Giredestrant (GDC-9545)是新一代选择性雌激素受体下调剂（Selective Estrogen Receptor Degrader，SERD）。与氟维司群不同的是，Giredestrant是一种口服给药的非甾体SERD类药物。其可以与ER更高效结合，阻断ER信号通路传导，抑制肿瘤生长。在2019SABCS会议上，研究者首次发布了Giredestrant 的I期临床试验结果，明确了其用于绝经后ER /HER2-晚期乳腺癌患者的安全性、药物代谢动力学和推荐剂量等。在2020ASCO会议上，报道了Giredestrant的Ib期研究结果：该研究入组既往≤2线治疗的局部晚期/转移性ER /HER2-乳腺癌患者，分为Giredestrant单药组（n=40，100mg QDpo）和Giredestrant palbociclib组（n=48；125mg d1-14po q3w），临床获益率分别为55%和81%，不良反应多为1-2级AE，且疗效不受ESR1基因突变状态的影响。在今年的ASCO会议上，又进一步对这一研究中单药组不同递增剂量的相关数据进行了分析，其结论较前基本一致。Giredestrant已发表的研究结果显示，在晚期乳腺癌中，其单药或联合治疗具有良好的抗肿瘤活性和耐受性。
在刚刚结束的2021ESMO会议中，Giredestrant用于ER /HER2-早期乳腺癌新辅助内分泌治疗的coopERA BC研究发布了其中期分析结果。该研究为II期随机、开放标签的临床试验，共入组了202例早期ER /HER2-绝经后乳腺癌患者（cT1c-cT4a-c,且基线Ki67＞5%），随机分为Giredestrant palbociclib组（30mg QDpo d1-28、125mg QDpo d1-14，16周）和阿那曲唑 palbociclib组（1mg QDpo d1-28、125mg QDpo d1-14，16周），两组患者均先接受2周单药内分泌治疗（机会治疗窗）。分层因素包括肿瘤大小（cT1c-2 vs cT3-T4a-c）、Ki67（＜20% vs ≥20%）和PgR状态。主要研究终点为：2周机会治疗窗Ki67变化情况，次要研究终点为治疗2周后细胞周期完全停止率（CCCA）和安全性。主要研究结论为：治疗2周后，与阿那曲唑相比，（1）Giredestrant治疗的Ki67平均下降率较高（80% vs 67%，p=0.0222）；（2）CCCA比例较高（25% vs 5.1%）；（3）在不同Ki67基线值中，Ki67下降趋势较一致（Ki67＜20%：65% vs 24%；Ki67≥20%：84% vs 71%）；（4）安全性良好，无3级及以上AE和SAE发生。
专家点评
CoopERA BC研究是第一个发布的有关Giredestrant的II期临床研究。本次中期分析数据表明，在HR /HER2-早期乳腺癌新辅助治疗中，与阿那曲唑相比，Giredestrant具有更好的抗肿瘤细胞增殖活性，并且具有较好的安全性。为CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗应用于乳腺癌新辅助内分泌治疗提供了新的依据。该研究的初步分析结果，及包括生物标志物和相关数据的研究结果也会陆续公布。此外，Giredestrant相关的重要Ⅲ期临床试验也在进行中，如persevERA BC（晚期乳腺癌：Giredestrant Palbociclib vs 来曲唑 Palbociclib）、lidERA BC（早期乳腺癌Giredestrant辅助内分泌治疗），期待这些研究成果为HR 乳腺癌应用Giredestrant治疗带来更多循证医学证据。
随着分子生物学技术的发展和乳腺癌诊疗理念的更新，新辅助治疗为创新药物的研发和应用提供重要的研究平台。同样，我们期待可以通过新辅助内分泌治疗这一手段，优化药物选择和治疗模式、发现有效的疗效预测和预后方法，提高内分泌治疗敏感性、逆转耐药，寻找新的治疗靶点，开展针对性研究，逐步加深对肿瘤生物学行为的认知，最终使HR /HER2-乳腺癌患者获益。
专家简介
金锋教授
主任医师、博士生导师
中国医科大学附属第一医院乳腺外科主任
辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员
中华医学会肿瘤分会乳腺肿瘤学组副组长
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会CSCO-BC常务委员
中华医学会外科分会乳腺外科学组委员
中国老年学学会乳腺癌分委会副主任委员
北京乳腺病防治学会外科专委会副主任委员
辽宁医学会外科分会乳腺外科学组组长
专家简介
于鑫淼
中国医科大学附属第一医院 乳腺外科
副教授 副主任医师 硕士研究生导师
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组青年委员会秘书
辽宁省医学会肿瘤学分会青年委员会委员
JCO中文版乳腺肿瘤专刊青年编委会委员
中国妇幼保健协会医疗美容专业委员会肿瘤整形学组委员兼秘书
辽宁省细胞生物学学会乳腺肿瘤精准治疗与临床科研委员会委员兼秘书
辽宁省生命科学学会乳房整形修复重建与美容专业委员会委员
辽宁省生命科学学会乳腺疾病微创诊断及治疗专业委员会委员
美国加州大学旧金山分校（UCSF）博士后
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）