吃2年阿司匹林，持续防癌20年
林奇综合征（Lynch syndrome），由DNA错配修复基因突变引起，是最常见的遗传性癌症易感性，有高风险罹患结直肠癌、子宫内膜癌，及其他恶性肿瘤。经常进行结肠镜检查能够及时摘除息肉，对林奇综合征患者的生存有很大助益。然而，结肠镜检查也有其固有局限性，比如有些林奇综合征相关的结直肠癌会绕过前期的腺瘤期，无法通过结肠镜切除息肉来进行预防。因此，化学预防就显得格外重要了，比如阿司匹林。
1988年，Kune及其同事在一项结肠癌病例对照研究中第一次报道了阿司匹林及其他非甾体抗炎药具有明显的保护作用。此后，超过100项观察性研究确认了阿司匹林对癌症的预防作用。一系列的腺瘤预防试验也报道了阿司匹林对新息肉的形成有预防作用。对阿司匹林用于心血管患者的试验进行回顾分析发现，随机分配到阿司匹林组的参试者，在3~5年后，癌症发病率和病死率显著降低。妇女健康研究中，1.8万多名女性被随机分配，分别接受隔日100mg阿司匹林或维生素E，干预10年后，未发现对癌症发病率有影响，但18年后，随机分配到阿司匹林组的参试者结直肠癌发病率显著降低。
世界首个把阿司匹林用于林奇综合征的大型化学预防试验是CAPP2研究，即Cancer Prevention Programme（CaPP），原来叫Concerted Action Polyposis Prevention（CAPP）。CAPP2开始于1999年，至2005年期间共入组了937名林奇综合征患者，平均年龄45岁，其中861名林奇综合征患者同意随机分配，分别分配到600mg/天阿司匹林组、或30g抗性淀粉组，平均治疗25个月（2年零1个月）。2008年，CAPP2的研究人员发布的最初报道称：两组的结直肠腺瘤新发率没有显著差异；然而，随着第一例CAPP2参试者随访达10年，平均随访达55.7个月，研究人员2011年的分析发现：那些随机分配到阿司匹林组的参试者结直肠癌发病率显著降低，降幅达59%（hazard ratio-HR, 0.41）；2020年，研究人员又报道了入组20年的结果，此时所有参试者的随访时间都超过了10年，这项最新结果刊登于《柳叶刀》上。
结果中有3个关键点：
①尽管距离试验开始已经过去了20年，但600mg/天阿司匹林组的林奇综合征患者结直肠癌发病率仍降低得非常明显（HR，0.56），表明了阿司匹林的持续效应——林奇综合征患者在一段时间内（平均25个月）每天服用阿司匹林，结直肠癌发病率维持降低、持续20年；
②阿司匹林的获益在开始治疗5年后才出现，这跟在其他非林奇综合征研究中所发现的阿司匹林的滞后效应相一致，比如上文提到的妇女健康研究，及阿司匹林的心血管获益研究；
③在林奇综合征女性患者中，服用阿司匹林者子宫内膜癌发病率降低（HR，0.5），但未达统计学显著性，因此不能就此得出结论。
在安全性上，治疗期间阿司匹林组的严重不良事件跟安慰剂组相比没有显著差异，大出血和其他严重不良事件都不常见。
在植物，水杨酸负责调节应对感染的凋亡反应，阿司匹林（乙酰水杨酸）在人类肠道可能也有类似的促凋亡作用，从而对恶变前的异常细胞进行强势破坏。
值得注意的是，对于非结直肠林奇综合征相关癌症，阿司匹林组和安慰剂组均发生了36例，阿司匹林对结直肠外的肿瘤预防效果不明显。这跟妇女健康研究的长期随访结果一致，低剂量阿司匹林只对结直肠癌预防效果明显，而且10年后才显现。
基于这项长期随访的结果，是否应对所有林奇综合征患者常规推荐600mg/天的阿司匹林呢？很多临床指南都推荐给林奇综合征患者处方阿司匹林，这项研究对此提供了新的强力证据——对DNA错配修复基因缺陷的年轻携带者应处方阿司匹林。为什么是年轻携带者呢？CAPP2的参试者都相对年轻，入组时的平均年龄是45岁。如果是老人呢？对此有一项研究——阿司匹林在减少老年人事件中的作用（Aspirin in Reducing Events in the Elderly，ASPREE）试验，在1.9万余名健康老年人中评价了100mg/d阿司匹林对比安慰剂的作用，参试者中位年龄74岁，研究显示：4.7年的治疗后，阿司匹林相关大出血事件显著增加（HR，1.38）。由此可见，尽管CAPP2研究中，阿司匹林与安慰剂组不良事件相似，但不能忽略的一点是背后的年龄因素。不止出血风险，ASPREE研究还有一个令人惊讶的发现：尽管癌症发病率没有增加，但阿司匹林组癌症相关死亡率增加了。这是否意味着阿司匹林对老年人有着不同的生物学作用，仍然是个亟待解答的重大课题。
CAPP2研究所显示出的阿司匹林的持续效应，给我们提示了一个有意思的可能：在年轻成人中可能存在一个最佳时间窗口，这一时期短期应用阿司匹林就可令收益最大化，达到最佳风险/获益比。
除了阿司匹林用药时机，其最佳剂量、用药时长，以及哪些林奇综合征患者应该接受阿司匹林化学预防均是悬而未决的问题。CAPP2的亚组分析表明，阿司匹林的化学预防作用在肥胖的林奇综合征患者身上可能是最明显的，而结直肠癌发病风险低的人获益最小，比如已经接受过结肠切除术的患者。
至于剂量，更低剂量的阿司匹林（100mg/d、300mg/d）是否与600mg/d一样，有同样的降低林奇综合征相关结直肠癌发病率的作用呢？为了解决这一问题，CAPP3研究已经在开展中，1882例林奇综合征患者的结果将告诉我们答案。在此之前，CAPP2提供了强力的理由对大多数林奇综合征患者给予阿司匹林预防性治疗。
市面上售卖的阿司匹林有多种规格，从25mg~300mg，甚至500mg都有，如果是300mg，那么林奇综合征患者每天2片阿司匹林、连吃2年，就能显著降低结直肠癌的发生风险，并维持降低长达十几、二十年，当然，这种获益是从开始服药后5年左右才变得明显的。
三十多年累积的证据表明，阿司匹林能降低普通人群的癌症风险，而且其保护作用呈现“滞后效应”，服药后3年~10年才会显现，但同时这些研究随访25年以上的结果发现，阿司匹林的保护作用没有消失，一直存在，呈现出“短期服药，长期保护”的效果。
参考文献：
Lancet 2020;395:1855-1863
Lancet 2020;395:1817-1818