GE-180：第三代TSPO显像剂
转位蛋白translocator protein （TSPO）最初被称为外周苯二氮卓受体，是一种高度疏水的跨膜蛋白，主要分布于线粒体外膜表面，并在多种器官和组织中大量表达。TSPO参与了多种生物学进程，包括胆固醇运输、线粒体膜电位和呼吸链调节、细胞凋亡和氧化应激等。在过去20年里，TSPO作为活化小胶质细胞的分子生物标志物，用于各种脑神经炎症条件的动物模型PET显像【1】，包括AD、中风、脑损伤、实验性自身免疫性脑炎和癫痫等。静止中枢神经系统组织中TSPO呈现低背景，而PET成像高摄取的部分恰好与脑病理区域和TSPO免疫组化染色增加的区域重叠。最近，TSPO在外周系统中的作用也备受瞩目。因为TSPO在巨噬细胞上的高表达，使其可以作为外周无菌性炎症疾病PET成像的一个潜在分子靶点【2】，有助于预测治疗反应。
TSPO配体到目前有三代，亲和力不同。早期的第一代TSPO显像剂11C-(R)-PK11195已被证实可以和类风湿性滑膜炎中的巨噬细胞特异性结合，从而进行PET显像【3】，并且发现临床滑膜肿胀、关节中的PET示踪剂摄取和滑膜组织中的巨噬细胞浸润之间有很好的相关性，可以对严重和轻度滑膜组织炎症进行成像。但是由于 11C-(R)-PK11195的低信号-背景比和短半衰期(20分钟)，已经开发了第二代以及第三代TSPO放射性药物。然而，第二代放射配体在临床前模型中获得的结果并没有在临床中得以复制。主要的原因有三点：第一个因素是TSPO基因(rs6971)的单核苷酸多态性导致氨基酸取代(A147T)和结合亲和力降低。第二个因素是血脑屏障(BBB)和静脉窦内皮细胞中来自TSPO的高信号和来自组织的信号之间的不均衡，需要适当的动力学校正。第三个因素是难以获得准确的游离血浆浓度估计值以进行适当的定量。
图1：GE-180分子结构，PET显像以及基于2TCM4k模型和LOGON函数计算出的器官分布图（HAB表示高亲和，MAB表示中亲和
第三代TSPO示踪剂18F-GE-180 （GE Healthcare）, 含有氟-18的第三代TSPO配体三环吲哚18F-flutriciclamide。大脑中动脉闭塞和AD的临床前模型在神经炎症区显示高18F-GE-180信号，在未受影响的脑组织中显示较低的非特异性结合【4】。德国慕尼黑的专家在8-13月龄的阿尔茨海默病转基因小鼠模型(PS2APP)中，使用18F-GE-180 PET显像，纵向监测小胶质细胞的活化，随后进行小胶质细胞、淀粉样蛋白和突触密度的免疫组织化学分析，发现早期监测小胶质细胞的反应可以预测PS2APP小鼠认知结果的改善，而疾病早期纤维性淀粉样变性的程度不能预测5个月后的认知表现。这些发现都强调了生物标记物18F-GE-180对AD小胶质细胞活性系列监测的重要性，并以此获得了2020年SNMMI（Society of Nuclear Medicine & Molecular Imaging，北美核医学及分子影像学年会）的Best basic science article in 2019（2019年最佳基础科学文章）【5】。
图2：2020年SNMMI获奖文章【5】
GE-180作为中枢及外周系统炎症评估的放射性药物，现已经加入GE智能核药房，可以通过标准化的卡套进行一键生产，所有试剂装填均在GMP标准车间进行，保证临床安全便捷的使用。
【1】Recent Developments in TSPO PET Imaging as A Biomarker of Neuroinflammation in Neurodegenerative Disorders. Int J Mol Sci. 2019 Jun 28;20(13):3161.
【2】TSPO PET Imaging: From Microglial Activation to Peripheral Sterile Inflammatory Diseases? Contrast Media & Molecular Imaging. 2017 Sep 25;2017:6592139
【3】Conny J et al. Noninvasive Imaging of Macrophages in Rheumatoid Synovitis Using11C-(R)-PK11195 and Positron Emission Tomography. ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 58, No. 11, November 2008, pp 3350–3355
【4】Flutriciclamide (18F-GE180) PET: First-in-human PET study of novel third-generation in vivo marker of human translocator protein. J Nucl Med. 2016 Nov;57(11):1753-1759.
【5】Early and Longitudinal Microglial Activation but Not Amyloid Accumulation Predicts Cognitive Outcome in PS2APP Mice. J Nucl Med. 2019;60:548-554