过去20年里，随着人表皮生长因子受体（HER2）抗肿瘤药物的不断出现及广泛应用，HER2阳性（HER2+）乳腺癌（BC）患者的治疗以及预后得到了显著的改善。然而，虽然肿瘤学结局持续改善，原发性或继发性耐药仍是导致治疗失败的主要原因之一；对于HER2+早期BC患者，如果术前新辅助治疗后存在残留浸润性病灶，则远处复发和死亡的风险更高；此外，治疗升阶和降阶的概念对于HER2+BC患者的最佳个体化治疗越来越重要，也是当前面临的一个焦点问题。
8月19日，影响因子（IF）高达292的“神刊”CA：A Cancer Journal for Clinicians在线发布了一篇综述，回顾了早期和晚期HER2+BC中不断变化的标准治疗，重点关注治疗的升阶和降阶，简要讨论了HER2+BC管理面临的持续挑战（例如，原发vs继发性耐药、预测生物标志物、整合成像技术以指导临床实践），以及HER2+脑转移的治疗。
由于篇幅较长，内容分为上、下两部分。继上篇回顾了HER2+早期乳腺癌辅助/新辅助治疗的进展和挑战，本文将继续介绍HER2+晚期乳腺癌治疗的进展和挑战，以及与HER2靶向治疗相关的挑战，敬请关注！目前，HER2+转移性乳腺癌（MBC）患者的标准一线治疗是紫杉烷、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗。CLEOPATRA研究的8年随访结果显示，紫杉烷、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗一线治疗后出现持续缓解，紫杉烷、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合治疗组的中位OS率为37%，而紫杉烷、曲妥珠单抗和安慰剂联合治疗组的中位OS率为23%，两组具有相似的长期毒性特征。鉴于此，治疗获得持续放射学完全缓解的情况下，何时停止HER2靶向治疗是一个遗留问题，需要进一步研究确定可安全停用曲妥珠单抗的患者特征。FDA基于EMILIA试验批准了T-DM1，通常用于转移性乳腺癌二线治疗。而在三线及以上治疗中，治疗选择尚不明确，包括曲妥珠单抗+化疗、拉帕替尼+卡培他滨、拉帕替尼+曲妥珠单抗、曲妥珠单抗+卡培他滨和内分泌治疗+HER2靶向治疗。随着trastuzumab deruxtecan（DS-8201a）、奈拉替尼和图卡替尼近期获得FDA批准，标准治疗模式正在迅速发展；西妥昔单抗目前正在接受FDA审评。正在评价的其他方案包括与免疫治疗、CDK4/CDK6抑制剂、新型抗体-药物偶联物、其他TKI和新型HER2靶向抗体的联合治疗。Trastuzumab deruxtecan（DS-8201a）Trastuzumab deruxtecan是一种靶向于HER2的抗体偶联药物，由三部分构成：重组人源化IgG1抗HER2单克隆抗体trastuzumab，拓扑异构酶I抑制剂有效负载物和可裂解的四肽GGFG分子型Linker；目前在T-DM1耐药和HER2低表达肿瘤中观察到临床前和临床活性。近日公布的II期Destiny-Breast01试验报告了在168例既往接受过大量治疗的HER2+MBC患者中评价Trastuzumab deruxtecan（DS-8201a）的结果。所有受试者既往均接受过曲妥珠单抗和T-DM1治疗，66%接受过帕妥珠单抗治疗，54%接受过其他HER2靶向治疗。总缓解率（ORR）为60.9%（95%CI，53.4%-68.0%），疾病控制率为97.3%（95%CI，93.8%-99.1%），中位PFS为16.4个月（95%CI，12.7个月至未评价）。18种常见AE包括轻度血细胞减少和胃肠道毒性；值得注意的SAE为间质性肺疾病（例如，184例接受FDA批准剂量5.4 mg/kg治疗的患者中有25例[13.6%]，包括4例死亡）。因此，必须对医疗人士和患者进行仔细的教育，以确保对该潜在SAE的认识和适当管理。FDA于2019年12月批准Trastuzumab deruxtecan用于接受≥2种HER2靶向治疗方案的HER2+ MBC患者；正在进行的DESTINY-Breast02（Trastuzumab deruxtecan vs医生选择的三线治疗），DESTINY-Breast03（Trastuzumab deruxtecan vs 二线T-DM1）和DESTINY-Breast04（HER2低表达MBC）试验将提供更多信息。在HER2+鼠异种移植模型（包括颅内肿瘤异种移植模型）中，口服强效HER2特异性TKI图卡替尼选择性抑制HER2，并表现出单药治疗或与化疗/曲妥珠单抗联合治疗的活性。图卡替尼治疗HER2+晚期实体瘤的I期研究，扩展队列共纳入43例HER2+MBC患者，分析显示治疗后腹泻和皮疹的发生率和严重程度低于通常与HER2/EGFR双重抑制剂相关的结果，且在经强化治疗的HER2+MBC患者中具有显著的抗肿瘤活性。随后，HER2CLIMB研究以2:1的比例将612例患者随机分配接受卡培他滨、曲妥珠单抗和图卡替尼或安慰剂治疗。所有受试者既往均接受过T-DM1、帕妥珠单抗和曲妥珠单抗治疗。该试验独特之处在于，近50%患有BCBM，约40%患有未治或经治后进展的BCBM。图卡替尼组的中位PFS为7.8个月，而对照组为5.6个月（HR：0.54；P<0.00001），中位OS分别为21.9个月和17.4个月（HR：0.66；P<0.00480）。图卡替尼组BCBM患者的中位PFS更优（7.6个月vs 5.4个月；HR：0.48；P < 0.00001）。尤其值得关注的是，随访1年时，图卡替尼组的中位PFS率为24.9%，安慰剂组为0%（HR：0.48；P < 0.001）。安全性方面，毒性特征与预期一致，图卡替尼组≥3级腹泻、天冬氨酸和丙氨酸转氨酶水平以及掌跖红肿疼痛的发生率略高。图卡替尼于2020年4月获得FDA批准，图卡替尼、曲妥珠单抗联合卡培他滨治疗HER2+软脑膜疾病的试验目前正在招募受试者。奈拉替尼是一种强效、低分子量、口服给药的泛HER TKI；临床前研究显示，与拉帕替尼相比，奈拉替尼效力增加。根据ExteNet试验的结果，奈拉替尼获批用于辅助治疗。III期NALA试验中，621例既往接受过≥2线HER2靶向治疗的HER2+ MBC患者按1:1随机接受奈拉替尼+卡培他滨或拉帕替尼+卡培他滨治疗。约三分之一的患者既往接受过T-DM1、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗。结果证实，奈拉替尼组PFS更优（8.8个月vs 6.6个月；P=0 .00003），两组OS结局相近（24.0个月vs 22.2个月；P=0.2066）。奈拉替尼组脑转移的累积发生率减少且干预时间延迟（总体累积发生率，22.8%vs 29.2%；P =0 .043）。奈拉替尼和卡培他滨于2020年2月获得FDA批准，用于既往接受过≥2种基于抗HER2治疗方案的HER2+MBC患者。西妥昔单抗是一种伴有工程化FCγ结构域、旨在诱导抗体依赖性细胞毒性的HER2靶向抗体。体外数据显示，西妥昔单抗通过优化与表达HER2的肿瘤细胞的结合，增加了诱导抗体依赖性细胞毒性的能力，与FCγR亚型无关。III期SOPHIA试验招募了536例既往接受过≥2线HER2靶向治疗（包括帕妥珠单抗）的HER2+ MBC患者，受试者以2:1的比例随机接受西妥昔单抗或曲妥珠单抗治疗；每种药物均与医生选择的化疗同时给药。研究提出假说，即西妥昔单抗在低结合CD16A-158F等位基因携带者（约占人群85%）中具有更大的获益。第二次期中分析的结果显示，西妥昔单抗组的OS有改善的趋势（21.6个月vs 19.8个月；P =0 .326）。根据预先规定的探索性分析，在接受西妥昔单抗治疗的CD16A-158F携带者中观察到4.3个月的OS改善（23.7个月vs 19.4个月；P = 0.087）。两组毒性特征相当，西妥昔单抗组中观察到较高的输注反应发生率。这些数据正在接受FDA的审查；未来可以考虑评价西妥昔单抗联合免疫治疗的试验。约40%-50%的晚期HER2+ BC患者会发展为脑转移（BCBM），主要与HER2靶向治疗和化疗穿透血脑屏障（BBB）的能力欠佳、存在外排泵以及对HER2靶向治疗的耐药性有关。随着HER2+ MBC的OS结局持续改善，BCBM的发生率可能会增加；因此，预防和治疗BCBM的新策略是研究的重点。历史上，许多临床试验排除了活动性（甚至稳定性）BCBM患者；HER2CLIMB研究建立了一个重要的先例，在临床适宜时机纳入活动性BCBM患者。HER2+CNS疾病的治疗通常包括孤立病灶手术、立体定向放射治疗、多发病灶全脑放疗或联合治疗。过去十年中，越来越多地使用全身治疗代替或作为局部治疗的辅助治疗。迄今为止，评价的联合治疗方案包括拉帕替尼+卡培他滨；奈拉替尼+卡培他滨；图卡替尼、曲妥珠单抗和卡培他滨；T-DM1和鞘内注射曲妥珠单抗（软脑膜疾病）。TBCRC 022研究中，受试者接受奈拉替尼+卡培他滨联合治疗，观察到的最佳CNS ORR（体积减少）约为50%，该研究的下一个队列旨在评价奈拉替尼+T-DM1联合疗法。值得首要关注的是，目前HER2+ BCBM患者的中位OS约为3年，应将全身和局部治疗的长期副作用纳入考虑。未来，药物开发和临床试验设计的创新至关重要，包括HER2靶向TKI的进一步研究、有效穿透BBB的改良HER2单克隆抗体、关注脑转移预防的试验、新型临床前模型、药物组合和治疗靶点。肿瘤学家有责任入组合适的临床试验患者，包括进展性或未治疗的脑转移患者。此外，需要由经验丰富的研究人员进行周到的试验设计，包括适当的CNS终点和相关的患者报告结局。本节综述了HER2+ MBC的新兴联合治疗进展。临床前研究和早期临床试验支持免疫检查点抑制剂、CDK4/CDK6抑制剂（CDK4i/CD6i）和PIK3CA抑制剂（PIK3CAi）作为有前景的治疗手段。HER2富集型（HER2-E）肿瘤具备免疫原性；与luminal型肿瘤相比有更高的突变负荷，约50%为程序性死亡配体-1（PD-L1）阳性。临床前数据表明，抗PD-1/PD-L1药物与曲妥珠单抗具有协同效应。因此，研究者开展了评估免疫治疗在HER2+ MBC中作用的研究。迄今为止，研究正在进行中，尚未观察到肿瘤学结局有临床意义的改善。PANACEA是一项Ib/II期试验，在接受过大量预治疗的HER2+ MBC患者中评价了帕博利珠单抗+曲妥珠单抗疗法。客观缓解率处于中等水平；然而，PD-L1阳性患者的ORR更优（15%）。该试验中，ORR定义为联合阳性评分≥1%[即PD-L1阳性细胞（肿瘤细胞、淋巴细胞和巨噬细胞)与肿瘤细胞总数的比值×100%]。对于PD-L1阳性、曲妥珠单抗耐药的HER2+ MBC患者，帕博利珠单抗与曲妥珠单抗联合疗法是安全的，并表现出抗肿瘤活性和持久的临床获益。进一步的研究应关注既往治疗较少的PD-L1阳性患者。II期KATE2试验随机分配HER2+ MBC受试者接受T-DM1和阿替利珠单抗或安慰剂治疗。与对照组相比，阿替利珠单抗联合T-DM1未表现出具有临床意义的PFS优势。尽管阿替利珠单抗组中观察到的SAE发生率更高，3-5级AE的发生率相似。目前，正在进行中的III期NRG-BR004试验将随机分配600例新诊断的HER2+ MBC患者（未选择PD-L1状态）接受紫杉醇+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合阿替利珠单抗或安慰剂治疗。主要终点为PFS。25%～30%的HER2+ MBC发生PIK3CA突变。mTOR抑制剂依维莫司和泛PI3K抑制剂（PI3Ki）布帕尼西的既往相关试验显示出不确切的临床获益和/或不可接受的毒性。毒性较低的α特异性PI3Ki的出现重新引起了研究者评价PI3Ki联合HER2靶向治疗的兴趣。在一项I期研究中（n=14），阿培利司和T-DM1联合治疗在曲妥珠单抗耐药、HER2+MBC中可耐受且有效，ORR为43%，中位PFS为8.1个月，剂量限制性毒性为皮疹。正在进行的PI3Ki联合HER2靶向治疗一线治疗HER2+MBC的试验包括2项临床试验，两者均评估了在紫杉烷、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗诱导治疗后，在曲妥珠单抗和帕妥珠单抗维持治疗中添加PI3Ki的获益。多种癌症类型中观察到，CDK4/CDK6–D type–Rb通路失调可导致CDK4i/CDK6i诱导G1期阻滞和凋亡。由于CDK4/CDK6位于HER2的下游，且是促使HER2靶向治疗耐药通道的组成部分，针对HER2+ BC开发靶向CDK4/CDK6激酶极具吸引力。在I期数据鼓舞人心的基础上，进一步的临床开发接踵而至。monarcHER（n=237）是一项随机II期试验，既往接受过治疗的HR+、HER2+ MBC受试者随机接受曲妥珠单抗治疗+研究者选择化疗，曲妥珠单抗+阿贝西利，或曲妥珠单抗+阿贝西利+氟维司群。曲妥珠单抗+阿贝西利+氟维司群组的中位PFS优于曲妥珠单抗+化疗组（8.3个月vs 5.7个月；P=0.0253）。更多研究将在HER2+ EBC和MBC中进一步评价阿贝西利。ACCRU-BR-1801是一项II期研究，纳入紫杉烷、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗后疾病进展的HER2+MBC患者，随机接受T-DM1联合或不联合阿贝西利治疗。PATRICIA试验纳入既往接受过1-4线HER2靶向治疗的HR+、HER2+ MBC绝经女性患者，随机分配接受曲妥珠单抗+哌柏西利+内分泌治疗，曲妥珠单抗+研究者选择化疗或T-DM1治疗。最后，正在进行的III期PATINA试验旨在探讨转移性MBC接受诱导化疗和HER2靶向治疗4-8个周期后，在曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和内分泌治疗维持治疗的基础上联用哌柏西利或安慰剂的疗效。HER2+MBC的继发性耐药是一个尤其困难的挑战，增加对耐药机制的了解、识别治疗反应的预测性生物标志物将有助于肿瘤学家为患者量身定制有效的治疗。曲妥珠单抗可能的耐药机制包括不完全阻断HER2受体，从而激活HER家族内的代偿机制（例如HER3），激活替代受体酪氨酸激酶（IGF-1R、MET），过度激活HER2下游信号级联（PI3K/AKT/mTOR通路）和抑制肿瘤抑制基因（PTEN）。参与肿瘤发生的其他下游信号级联激活包括ER和HER2与细胞周期蛋白D1-CDK4/Rb轴之间的双向调控。尽管研究者为发现HER2靶向治疗的预测生物标志物做出了广泛的努力，截至目前HER2状态仍是唯一确定的生物标志物。然而，HER2本身的变化可能导致获得性耐药，如HER2 mRNA或蛋白水平、HER2基因拷贝数，导致HER2定向靶标结合减少的HER2突变等。研究者评价了其他潜在生物标志物，包括HER2 共配体（HER3、EGFR、IGFR）、下游通路（PIK3CA）、基质组分[肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）]和宿主因子（FCγR多态性）。遗憾的是，上述生物标志物的临床意义受到研究样本量较小的限制，仍需要进一步验证。Neo ALTTO和德国乳腺协作组（GBG）试验证明，不同基因或通路水平的DNA改变可预测对HER2靶向治疗的反应。在CALGB 40601中整合的DNA和RNA分析得出结论，当研究者分析RNA表达信号亚型时，拷贝数改变和pCR率之间存在独立相关性。与肿瘤活检相比，液体活检（如循环肿瘤DNA）有可能以微创方式捕获动态和异质性肿瘤基因组的准确图像。MutHER试验在16例HER2阴性、体细胞HER2突变的晚期BC患者中评价了奈拉替尼的疗效。需要注意的是，大约3%的BC发生HER2体细胞突变，主要发生在HR阳性、HER2阴性亚型中。HER2突变代表可靶向治疗的BC亚群；其对不可逆HER激酶抑制的敏感性似乎受到通路中同时存在的激活基因组事件的影响。对16例患者中的14例进行连续ctDNA分析（基线、第4周和疾病进展时）。11例患者在基线时的组织和ctDNA中都具有相同的HER2突变，这表明ctDNA可能是检测HER2突变的一种有益的无创性手段。重要的是，4周时HER2突变DNA的变异等位基因比例的减少与药物疗效和PFS相关；与之相对，变异等位基因比例的增加与疾病进展存在关联。在一项评价吡咯替尼治疗晚期HER2+ BC患者的I期研究中，观察到ctDNA而非肿瘤组织中的PIK3CA和TP53突变可预测治疗缓解。综上所述，ctDNA可能是推进晚期BC生物标志物研究的一个重要的微创工具。免疫微环境在影响治疗反应和肿瘤学结局方面的中心地位已经广受认可。几项研究评价了HER2+ BC肿瘤微环境中活化免疫细胞的预后影响；TIL和活化免疫标志物均与更优的pCR率和无事件生存结局相关，且这些结果与肿瘤相关特征（固有亚型、组织学等）无关。如前所述，在识别高反应性疾病患者从而评估降级策略方面，TIL和活化免疫标志物可能是一种有用的手段，并可能在预测免疫检查点抑制剂的疗效中发挥作用。此外，在具有里程碑意义的CLEOPATRA试验中，在接受多西他赛、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗或安慰剂的晚期HER2+ BC患者中，基质TIL增加与OS改善显著相关，也提示免疫检查点活性的有效性。在临床试验中使用TIL作为分层因素，有助于预测增强免疫的治疗是否可进一步改善HER2+ MBC的OS。乳腺癌由5种内在分子亚型（luminal A型、luminal B型、HER2-E型、基底样型和正常样型）组成，不同亚型可能影响治疗反应。在术前CALGB 40601和Neo ALTTO研究中，相关分析发现肿瘤基因组学和肿瘤微环境方面存在相当大的异质性，两者均对pCR率有显著影响。在CALGB 40601、Neo ALLTO和II期新辅助PAMELA研究中，探讨了曲妥珠单抗和拉帕替尼抗HER2双靶治疗后HER2+乳腺肿瘤的分子特征和异质性。当分析中排除HR状态时，发现几种内在亚型（luminal A型、luminal B型、HER2-E型）是预测pCR概率的独立因素。pCR的阳性预测因子包括存在染色体6p扩增、TP53突变、HER2-E亚型和独特的免疫标记，而与pCR概率降低相关的因素包括ER阳性和luminal亚型。因此，在HER2双靶治疗中达到pCR的HER2-E型患者可能是降阶化疗方案的候选者，尽管在这些生物标志物仍然需要进一步验证。HER2过度表达的异质性阻碍了肿瘤活检在HER2+ BC患者中的应用。通过单光子发射计算机断层成像术（SPECT）评估在HER2过度表达恶性肿瘤中蓄积的放射性同位素，功能成像旨在对HER2状态进行全身评估并预测治疗反应。ZEPHIR试验在接受T-DM1治疗的晚期HER2+ BC患者中评估了Zr-曲妥珠单抗（HER2-PET）和早期连续FDG-PET成像。尤其值得注意是，HER2-PET结果为阴性且疾病稳定的患者（无影像学进展证据）或1周期T-DM1治疗后代谢进展的患者对后续治疗无反应（阴性预测值100%）。此外，基线HER2-PET/CT和FDG-PET/CT成像的结合准确地预测了至治疗失败的时间。因此，有必要进行额外的研究来评价晚期HER2+ BC的功能成像，因为这种方法可能有助于肿瘤学家预测治疗反应并相应地调整治疗。不可否认，在过去20年中，早期和晚期HER2+ BC患者的治疗均取得了重大进展。然而，原发性或获得性治疗耐药仍然是一个令人烦恼的问题，目前正在进行可能更有效抑制HER2信号传导的化合物研究（例如，新型HER2靶向TKI、单克隆抗体、ADC和其他）。近期，FDA批准了3种用于转移性乳腺癌的药物，随后可能会有更多药物获得批准。此外，在某些情况下，HER2靶向治疗联合CDK4i/CD6i、PI3Ki和免疫治疗的方案可能用于治疗耐药性，并可能对转移性乳腺癌的治疗顺序产生影响。该领域的主要挑战包括在早期和晚期疾病中制定个体化方案，利用功能成像的潜力和预测治疗反应的生物标志物对于确保这方面的持续改善至关重要。最后，HER2+脑转移的管理是一个重大挑战，迫切需要药物开发和临床试验设计的创新。总体而言，自HER2靶向治疗开始以来，早期和晚期HER2+ BC患者的预后显著改善。希望解决上述挑战的新型研究策略进一步扩宽当前和未来患者的治疗选择。
特别鸣谢
中山大学附属肿瘤医院史艳侠教授对全文的审校
参考资料：Evolving standards of care and new challenges in the management of HER2‐positive breast cancer.CA Cancer J Clin. 2020 Aug 19. doi: 10.3322/caac.21634. Online ahead of print.
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