指南共识 l 2020ADA诊疗标准-心血管疾病和风险管理（10）**
CK注：2020版ADA糖尿病诊治标准于2019年末发布，该2020标准总体延续了2019版本的架构和基本内容。CK经典文献翻译组在2019版标准的中文译文基础上（链接: 指南共识 l 2019ADA糖尿病医学诊疗标准（目录+中文译文全文链接）），开始2020版ADA糖尿病医学诊治标准的翻译。2019版中文译文约18万字，本公众号曾断断续续更新完成，此次将由CK翻译组各位老师更新为2020版本，会陆续发布于公众号内，另外也欢迎有余力的专业医生加入CK经典文献翻译组
；过程仓促，难免有误，轻尽量参照原文。原文链接见文后.
2020标准已发译文部分：
ADA糖尿病诊治标准2020
第十部分 l 心血管疾病和风险管理
Cardiovascular Disease and Risk Management
翻译：裴晓艳/陈康
CK经典文献翻译组
裴晓艳 简介
女，蚌埠医学院第一附属医院内分泌科副主任医师。
从事内分泌临床医疗、教学、科研等工作10余年。
熟练掌握内分泌多种疾病的诊疗技术，在内分泌系统疾病的诊断治疗方面积累了丰富的临床经验；
主持并参与多项科研课题的研究工作，发表论文数篇。
摘要
美国糖尿病协会(ADA)的糖尿病医疗保健（Medical Care*）标准包括：ADA当前的临床实践建议，旨在提供糖尿病诊治的相关内容、一般治疗目标和指南以及评估诊治质量的工具。ADA专业实践委员会是一个多学科专家委员会(https://doi.org/10.2337/dc20- SPPC)，其成员负责每年更新诊治标准，或根据需要更频繁地更新。关于ADA标准、声明和报告的详细描述，以及ADA临床实践建议的证据分级体系，请参见"诊治标准导论( Standards of Care Introduction )"(https://doi.org/10.2337/dc20-SINT)。希望对诊治标准发表意见的读者请登录professional.diabetes.org/SOC。
*Care: 关于Care的定义，来源于Francis Weld Peabody的论点“the secret of the care of the patient is in caring for the patient"，在本译文中，Care可能会被翻译为“保健”、“诊治”、“照护”或“护理”；需要明确的是，ADA在Diabetes Care杂志中所指出的，care所表达的是一种“philosophical mission”。
预防和管理儿童和青少年糖尿病并发症，请参阅第13部分“儿童和青少年”(https://doi.org/10.2337/dc20-S013)。
动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)—被定义为冠心病(CHD)，脑血管疾病或外周动脉疾病，被认为源于动脉粥样硬化，心血管疾病是糖尿病患者发病率和死亡率的主要原因，据估计，每年与糖尿病相关的心血管疾病支出达373亿美元(1)。与2型糖尿病并存的常见疾病(如高血压和血脂异常)是ASCVD的明确危险因素，糖尿病本身具有独立的危险。大量研究表明，控制个体心血管危险因素，在预防或减缓糖尿病患者ASCVD方面有效。此外，当多种心血管危险因素同时处理时，可以看到巨大获益。在目前糖尿病患者积极风险因素修正的范式下，有证据表明，在过去十年中，美国成人糖尿病患者10年冠心病(CHD)风险指标有了显著改善(2)，ASCVD致残和死亡率有所降低(3,4)。
心力衰竭是心血管疾病致残和致死的另一个主要原因。最近的研究发现，糖尿病患者的心衰住院率(根据年龄和性别进行调整)是非糖尿病患者的两倍(5,6)。糖尿病患者可能有射血分数保留(HFpEF)或射血分数降低(HFrEF)的心力衰竭。高血压通常是这两种类型心衰的前兆，ASCVD可与这两种类型并存(7)，而既往心肌梗死(MI)往往是HFrEF的主要因素。在最近的试验中，包括2型糖尿病患者在内的心衰住院率得到了改善，其中大多数患者还患有ASCVD，而且使用的是钠葡萄糖协同转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂(8-10)。
为了预防和管理ASCVD和心衰，应该至少每年对所有糖尿病患者进行系统评估心血管危险因素。这些危险因素包括：
肥胖/超重
高血压
血脂异常
吸烟
有早发冠心病家族史
慢性肾病和蛋白尿。
应按照这些指南中的描述，处理可干预的异常危险因素。
各部分快速链接：
一、风险计算器
美国心脏病学会（The American College of Cardiology）/美国心脏协会（American Heart Association）ASCVD风险计算器(Risk Estimator Plus)通常是一个评估10年ASCVD风险的有用工具(http://tools.acc.org/ASCVD-Risk-Estimator-Plus)。该计算器将糖尿病作为一个风险因素，因为糖尿病本身增加了ASCVD的风险，尽管应该承认这些风险计算器没有考虑到糖尿病的持续时间或糖尿病并发症的存在，如蛋白尿。尽管在不同的亚组(包括性别、种族和糖尿病)中，校准存在一些差异，但总体风险预测在糖尿病患者和非糖尿病患者中没有差异(11-14)，这验证了风险计算器可在糖尿病患者中使用。应评估首次ASCVD事件的10年风险，以更好地对ASCVD风险进行分层，并帮助指导治疗，如下所述。
最近，已经开发了风险评分和其他心血管生物标志物用于二级预防患者（那些已经有ASCVD的高危人群)的风险分层。但尚未被广泛使用(15,16)。随着新的、更昂贵的降脂治疗的出现，使用这些风险评估可能有助于在未来将这些新治疗方法用于高危ASCVD患者。
二、高血压/血压控制
高血压，定义为血压持续≥140/90 mmHg，在1型或2型糖尿病患者中很常见。高血压是ASCVD和微血管并发症的主要危险因素。此外，大量研究表明降压治疗可减少ASCVD事件、心力衰竭和微血管并发症。有关高血压的流行病学、诊断和治疗的详细回顾，请参阅美国糖尿病协会(ADA)的立场声明“糖尿病和高血压”(17)。
筛查和诊断
推荐
在每一次常规的临床检查中，血压应由受过训练的人员测量，并应遵循为一般人群制定的指导原则：在休息5分钟后，坐姿测量、双脚放于地面上、手臂与心脏水平。袖带尺寸应适合上臂围。应在另一天确认血压升高值。血压和脉搏随姿势变化可能是自主神经病变的证据，因此需要调整血压目标。首次就诊时应检查直立性血压。
家庭血压自我监测和24小时动态血压监测可提供白大衣高血压、隐匿性高血压或其他诊室血压与“真实”血压差异的证据(17)。除了确认或排除高血压的诊断，家庭血压评估可能有助于监测抗高血压治疗。对非糖尿病患者的研究发现，与诊室测量相比，家庭测量可能更好地与ASCVD风险相关联(18,19)。此外，家庭血压监测可以改善患者药物依从性，从而有助于降低心血管风险(20)。
治疗目标
推荐
随机临床试验明确表明，高血压治疗至血压<140/90 mmHg可减少心血管事件和微血管并发症(21-27)。因此，患有高血压的1型或2型糖尿病患者至少应将血压控制在140/90 mmHg以下。在大型随机临床试验和临床试验的荟萃分析中，评估了加强降压治疗以使血压低于140/90 mmHg(例如<130/80或<120/80 mmHg)的获益和风险。值得注意的是，目前缺乏高质量的数据来指导1型糖尿病患者的血压目标。
强化血压控制和标准血压控制的随机对照试验
控制糖尿病血压风险的行动（The Action to Control CardiovascularRisk in Diabetes，ACCORD BP）试验提供了对2型糖尿病患者强化血压控制的获益和风险的最有力的直接评估（28）。在ACCORD BP中，与标准血压控制（目标收缩压<140 mmHg）相比，强化血压控制（目标收缩压<120 mmHg）并未减少总的主要动脉粥样硬化心血管事件，但确实降低了中风的风险，代价是增加了不良事件（表10.1）。ACCORD BP结果表明，大多数2型糖尿病患者，如将血压目标控制在比<140/90 mmHg更严格的标准，不太可能改善心血管结局，但对于可能获得最大益处并接受过有关额外治疗、副作用、以及花费方面教育的患者可能是合理的，如下所述。
表10.1 强化高血压治疗策略与标准策略的
随机对照试验
ACS，急性冠状动脉综合征；AKI，急性肾损伤; 心血管疾病；HF，心力衰竭；MI，心肌梗塞；T2D，2型糖尿病。该表中的数据也可以在ADA立场声明“糖尿病和高血压”中查阅（17）。
其他研究，如收缩压干预试验(the Systolic Blood PressureIntervention Trial, SPRINT)和高血压最佳治疗 (the HypertensionOptimal Treatment, HOT) 试验，也检验了强化和标准对照的效果(表10.1)，尽管其结果与糖尿病患者的相关性尚不明确。在糖尿病和血管疾病中的作用:Preterax和Diamicron MR（达美康缓释）控制评估—血压(Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation–BloodPressure，ADVANCE BP)试验未能明确验证血压目标(29);干预组达到的血压高于ACCORD BP强化组所达到的血压，与目标血压<140/90 mmHg一致。值得注意的是, ACCORD BP和SPRINT使用自动化诊室血压计测量血压, 其产生的值通常比典型的诊室血压读数低约5-10 mmHg（30），表明在门诊实施ACCORD BP或SPRINT协议要求，可能需要的目标收缩压要高于<120 mmHg，例如<130 mmHg。
一些事后分析试图解释ACCORD BP和SPRINT明显不同的结果。一些研究人员认为，不同的结果不是由于糖尿病患者和非糖尿病患者之间的差异，而是由于研究设计或糖尿病以外的特征的差异(31-33)。其他人认为，不同的结果最容易通过强化血压控制对ACCORD BP心血管疾病死亡的获益来解释，这可能是由于2型糖尿病心血管疾病的机制不同，或两者原因均存在(34)。
试验的荟萃分析
为了明确糖尿病患者的最佳血压目标，荟萃分析通过干预(或强化治疗)组获得的平均基线血压或的平均血压对临床试验进行了分层。根据这些分析，当平均基线血压为≥140/90 mmHg或达到平均强化血压≥130/80 mmHg时，抗高血压治疗似乎是有益的(17,21,22,24-26)。在基线血压水平或达到的血压较低的试验中，降压治疗可降低卒中、视网膜病变和蛋白尿的风险，但对其他ASCVD结局和心力衰竭的影响不明显。综上所述，这些荟萃分析一致表明，将基线血压为≥140 mmHg的患者治疗降至<140 mmHg的目标是有益的，而更强化（低）的目标可能提供额外的获益(尽管可能并不大)。
治疗目标的个性化
患者和临床医生应该参与一个共同的决策过程来确定个体的血压目标(17)。这种方法承认强化血压指标的益处和风险是不确定的，可能因患者而异，并且与以患者为中心的诊治方法相一致，这种方法重视患者的优先级和医务人员的判断(35)。ACCORD BP和SPRINT的二次分析表明，临床因素可以帮助确定更有可能受益的个体，而且确定不太可能受到强化血压控制伤害的个体(36)。
在SPRINT试验和其他在较高基线血压水平下进行的早期临床试验中，血压降低的绝对获益与基线时绝对心血管风险相关（11,37）。这些研究的推断表明，当糖尿病患者具有较高的绝对心血管风险时，他们也更有可能从强化血压控制中获益。因此，在糖尿病患者已临床诊断心血管疾病（特别是卒中，ACCORD BP试验显著降低）或10年ASCVD风险≥15％，在安全达标的前提下，血压<130/80 mmHg可能是合理的。这种方法符合美国心脏病学会/美国心脏协会的指南，该协会主张所有患者的血压目标<130/80 mmHg，无论有或没有糖尿病（38）。
还应考虑降压治疗的潜在不良反应（例如，低血压、晕厥、跌倒、急性肾损伤和电解质异常）（28,39-41）。年龄较大、慢性肾脏疾病和体质差的患者被证实有较高的与血压控制相关的不良反应风险（41）。此外，具有直立性低血压、重大疾病、功能受限或多药治疗的患者，可能具有不良反应高风险，并且一些患者可能更倾向于更高血压目标，以提高生活质量。绝对心血管风险低（10年ASCVD风险<15％）或有强化血压控制不良反应史或有此类不良反应高风险的患者，应该设定更高的血压目标值。在这些患者中，如果有可能安全达标，则建议血压目标<140/90mmHg。
妊娠和降压药物治疗
糖尿病妊娠降压（抗高血压）治疗的随机对照试验很少。2014年Cochrane对轻度至中度慢性高血压降压治疗的系统评价包括49项试验和超过4,700名妇女，未发现任何确凿的证据支持或反对降压治疗能降低母亲先兆子痫风险或对围产期结局(如早产、小于胎龄婴儿或胎儿死亡)的影响(42)。最近的妊娠期高血压控制研究(CHIPS)(43)主要纳入了患有慢性高血压的妇女。在CHIPS中，与较高的舒张压相比，在妊娠期间将舒张压靶定位85 mmHg可以降低母体高血压加速进展的可能性，并且对婴儿没有明显不良后果。强化治疗组的平均收缩压为133.1±0.5mmHg，舒张压为85.3 ±0.3mmHg。因此，目前的证据支持将血压控制在这些水平，目标是135/85 mmHg。类似的方法也得到了国际妊娠高血压研究协会（ the International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy）的支持，该协会特别推荐使用降压治疗来维持收缩压在110–140mmHg之间，舒张压在80-85mmHg之间(44)。
妊娠期间，ACE抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）和螺内酯治疗是禁忌的，因为它们可能导致胎儿受损。已知在妊娠期间有效且安全的降压药物包括甲基多巴、拉贝洛尔和长效硝苯地平，而肼苯哒嗪（ hydralzine）可用于妊娠期高血压或严重先兆子痫的急性处理（45）。不建议将利尿剂用于妊娠期的血压控制，但如果需要进行容量控制，可以在妊娠晚期使用（45,46）。ACOG还建议妊娠高血压、先兆子痫和叠加先兆子痫（superimposed preeclampsia）的患者在产后应于医院内进行72小时血压观察，并监测7-10天。建议对这些女性进行长期随访，因为她们的心血管风险会增加（47）。有关其他信息，请参见第14部分“妊娠期糖尿病管理” (https://doi.org/10.2337/dc20-S014)。
治疗策略
生活方式干预
推荐
生活方式管理是高血压治疗的一个重要组成部分，因为其可以降低血压，提高一些降压药的疗效，促进代谢和血管健康的其他方面，并且通常不良反应很少。
生活方式治疗包括：
通过限制热量（caloric restriction）来减少超重，
限制钠的摄入量(< 2,300mg/d)，
增加水果和蔬菜的摄入量(每天8-10份)
低脂乳制品的摄入量(每天2-3份)，
避免过量饮酒(男性每天不超过2份，女性每天不超过1份)(48)，以及
增加活动水平(49)。
这些生活方式干预措施对于糖尿病患者和血压轻度升高(收缩压>120 mmHg或舒张压>80 mmHg)的患者是合理的，并应在确诊高血压时与药物治疗一起开始(图10.1)(49)。应与患者合作制定生活方式治疗计划，并作为糖尿病管理的一部分进行讨论。
图10.1 糖尿病患者中已确诊高血压的治疗建议
* ACE抑制剂（ACEi）或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）建议用于治疗尿白蛋白/肌酐比值为30-299 mg/g的患者的高血压，强烈推荐用于尿白蛋白与肌酐比值≥300mg/g。
**噻嗪类利尿剂; 显示减少心血管事件的长效药物，例如氯噻酮和吲达帕胺，是优选的。
***二氢吡啶类钙通道阻滞剂（CCB）（17）。
药物干预
推荐
降压药物的初始数量
糖尿病患者的初始治疗取决于高血压的严重程度(图10.1)。血压在140/90mmHg和159/99mmHg之间可以从单一药物开始。对于血压≥160/100 mmHg的患者，建议使用两种降压药物进行初始治疗，以便更有效地实现适当的血压控制(50–52)。单片复方降压药可以改善一些患者的药物依从性(53)。
降压药的种类
高血压的初始治疗应该包括证实可以降低糖尿病患者心血管事件的任何药物类别:ACEi(54,55)，ARBs(54,55)，噻嗪类利尿剂(56)，或二氢吡啶钙通道阻滞剂(57)。
对于蛋白尿(尿白蛋白-肌酐比值[UACR] ≥30 mg/g)患者，为了降低进展性肾病的风险，初始治疗应包括ACEI或ARB(17)(图10.1)。
在没有蛋白尿的情况下，进展性肾病的风险较低，与噻嗪类利尿剂或二氢吡啶钙通道阻滞剂相比，尚未发现ACEI和ARBs具有更好的心脏保护作用(58)。
β-受体阻滞剂可以用于治疗既往心肌梗死，活动性心绞痛或心力衰竭，但在没有这些病症的情况下，作为降压药物并未显示出降低死亡率的作用(23，59)。
多药治疗
通常需要多种药物治疗来达到血压目标(图10.1)，尤其是在糖尿病肾病的情况下。然而，不建议同时联用ACEi和ARBs、以及联合ACEi或ARB与直接肾素抑制剂的组合，因为缺乏额外的ASCVD获益而不良事件发生率增加-即高钾血症、晕厥和急性肾损伤(AKI)(60–62)。应及时滴定（调整）和/或添加其他血压药物，以克服实现血压目标的临床惯性。
睡前用药
越来越多的证据表明，夜间血压下降与ASCVD发病率之间存在关联。对随机临床试验的荟萃分析发现，在血压控制方面，晚上与早晨服用降压药物相比有一个小的获益，但没有临床效果的数据 (63)。在随后的一项随机对照试验的两个亚组分析中，将至少一种降压药移至就寝时间显著降低了心血管事件，但结果仅基于数量较少的事件(64)。
高钾血症和急性肾损伤
ACEi或ARBs治疗可导致AKI和高钾血症，而利尿剂可导致AKI和低钾或高钾血症(取决于作用机制)(65,66)。监测和管理这些异常是很重要的，因为AKI和高钾血症都会增加心血管事件和死亡的风险(67)。因此，在使用ACEi、ARB或利尿剂治疗期间，应监测血清肌酐和钾，特别是在肾小球滤过率降低且高钾血症和AKI风险增加的患者(65,66,68)。
难治性高血压（Resistant Hypertension）
推荐
难治性高血压的定义为，尽管治疗策略包括适当的生活方式管理加上利尿剂和另外两种属于不同类别且适当剂量的降压药物后，血压仍≥140/ 90 mmHg。在诊断难治性高血压之前，应该排除其他一些情况，包括药物不依从、白大衣高血压和继发性高血压。一般而言，应确定并解决药物依从性的障碍（如成本和副作用） (图10.1)。当2型糖尿病患者的高血压在使用ACEi或ARB、噻嗪类利尿剂和二氢吡啶类钙通道阻滞剂现有治疗时表现难治性高血压，盐皮质激素受体拮抗剂可提供有效控制(69)。盐皮质激素受体拮抗剂可减少蛋白尿，并有额外的心血管益处(70-73)。然而, 在包括ACEI或ARB的方案中加入盐在皮质激素受体拮抗剂可能会增加高钾血症的风险，强调定期监测患者的血清肌酐和钾的重要性,并需要长期结局的研究,以更好地评估盐皮质激素受体拮抗剂在血压管理中的的作用。
三、血脂管理
生活方式干预
推荐
生活方式干预，包括减重(74)、增加体力活动和医学营养治疗，可使一些患者减少ASCVD的风险因素。营养干预应该根据每个患者的年龄、糖尿病类型、药物治疗、血脂水平和医疗条件进行调整。
推荐应侧重于应用地中海式饮食(75)或停止高血压(DASH)饮食模式的饮食方法，减少饱和脂肪和反式脂肪的摄入，增加植物甾烷醇/甾醇、n-3脂肪酸和粘性纤维(如燕麦、豆类和柑橘)的摄入(76)。血糖控制也可以有益地改善血脂水平，特别是在甘油三酯非常高且血糖控制不佳的患者中。参见第5节“促进行为改变和幸福感以改善健康结果”(https://doi.org/10.2337/dc20-S010)，了解更多营养信息。
脂质谱持续治疗和监测
推荐
对于患有糖尿病的成年人，在诊断时的初始医学评估时获取一次脂质谱(总胆固醇、LDL胆固醇、HDL胆固醇和甘油三酯)是合理的，以及40岁以下的患者此后至少每5年复查一次。对于病程较长的年轻患者(如青年发病的1型糖尿病患者)，更频繁的复查血脂谱可能是合理的。在开始他汀类药物治疗前，也应立即获取血脂谱。一旦患者开始服用他汀类药物，应在他汀类药物治疗开始后4-12周或剂量发生任何变化后，或者在个体评估（例如，监测药物依从性和疗效）时，检测LDL胆固醇水平。如果尽管坚持药物治疗，LDL胆固醇水平仍无反应，建议进行临床判断，以确定血脂检测的必要性和时机。在个体患者中，人们对应用他汀类药物降低LDL胆固醇所观察到的高度可变性方面知之甚少 (77)。如果出现副作用，临床医生应该尝试寻找可以耐受的剂量或替代他汀类药物。有证据表明，即使是极低剂量，低于每日他汀类药物剂量也能获益(78)。
他汀类药物治疗
一级预防
推荐
二级预防
推荐
基于风险启动他汀类药物治疗
2型糖尿病患者脂质异常的患病率增加，导致他们的ASCVD高风险。多项临床试验表明，他汀类药物治疗对有和没有冠心病的受试者的ASCVD结局有益(79,80)。在更大规模试验的糖尿病患者亚组分析(81-85)以及针对糖尿病患者各项试验(86,87)显示，（他汀药物）对糖尿病患者的ASCVD事件和冠心病死亡具有显著的一级和二级预防作用。荟萃分析，包括14项他汀类药物治疗的随机试验(平均随访4.3年)中超过18000名糖尿病患者的数据，表明LDL胆固醇每降低1 mmol/L (39 mg/dL)，全因死亡率就降低9%，血管死亡率降低13%(88)。
因此，他汀类药物是降低LDL胆固醇和保护心脏的首选药物。表10.2显示了临床实践中推荐使用的两种他汀类药物剂量强度:高强度的他汀类药物治疗将使LDL胆固醇降低约50%，中强度的他汀类药物治疗将使LDL胆固醇降低30%至49%。一般不推荐糖尿病患者使用低剂量的他汀类药物，但有时他汀类药物是患者唯一能耐受的剂量。对于不能耐受他汀类药物预期强度的患者，应使用最大耐受剂量的他汀类药物。
表10.2 高强度和中强度他汀类药物治疗*
与非糖尿病患者一样，ASCVD结局（冠心病死亡和非致死性心肌梗死）的绝对减少在具有高基线ASCVD风险（已知的ASCVD和/或非常高的LDL胆固醇水平）的人群中最大，而他汀类药物治疗的总体获益在ASCVD中度或甚至低风险的糖尿病人群中是令人信服的 (89，90)。在大多数试验的亚组中，降脂治疗的相对获益是一致的(80,88)，包括在年龄和其他风险因素方面不同的亚组。
一级预防(无ASCVD患者)
对于一级预防，推荐40岁及以上的患者使用中等剂量的他汀类药物治疗(82，89，90)，但在其他ASCVD危险因素的背景下，可以单独考虑高强度治疗。40-75岁糖尿病患者的证据很强，这是他汀类药物试验显示获益的年龄组。如前所述，由于糖尿病患者的风险增加，同时具有其他多种冠状动脉危险因素的患者的风险也增加，与ASCVD患者相同。因此，最近的指南建议，高危的糖尿病患者，特别是有多种ASCVD危险因素的患者或50-70岁的患者，使用高强度的他汀类药物治疗是合理的(12，91)。此外，对于ASCVD风险≥20%的糖尿病患者，即对于ASCVD风险相当的患者，建议采用与已诊断ASCVD患者相同的高强度他汀类药物治疗(12)。在这些个体中，如果需要将LDL胆固醇水平降低50%或更多，添加依折麦布以最大限度耐受他汀类药物治疗也是合理的(12)。年龄大于75岁的患者证据较低；目前仅有相对较少的老年糖尿病患者参加一级预防试验。然而，在涵盖年龄较大参与者的试验中，降脂治疗的相对获益并未发现年龄的异质性(80，87，88)，并且由于年龄较大的风险较高，绝对获益实际上应更大 (80，92)。对于75岁或以上的糖尿病患者推荐使用中等强度他汀类药物治疗。但是，应定期评估该人群的风险-收益概况，并根据需要对剂量进行向下滴定。有关该人群临床考虑的更多详细信息，请参阅第12部分“老年人”(https://doi.org/10.2337/ dc20-S012)。
年龄<40岁和/或1型糖尿病
二级预防（ASCVD的糖尿病患者）
由于ASCVD患者的风险较高，因此需要进行强化治疗，并已经证明在多个大型随机心血管结果试验中有获益(88、92、94、95)。推荐所有糖尿病和ASCVD患者都接受高强度的他汀类药物治疗。该推荐基于胆固醇治疗者协作组织（the Cholesterol TreatmentTrialists' Collaboration）试验，涉及26项他汀类药物试验，其中5项比较了高强度和中等强度的他汀类药物。他们发现，对糖尿病患者和非糖尿病患者进行强化治疗，可减少非致命性心血管事件(80,84,94)。
在过去的几年中，有多项大型随机试验研究了他汀类药物治疗加用其他非他汀类药物的获益，包括用依折麦布(92,96)和前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/ kexin 9型（PCSK9）抑制剂进一步降低LDL胆固醇的研究(95)。每项试验都发现降低ASCVD事件有显著的益处，这与降低LDL胆固醇的程度直接相关。这些大型试验包括大量糖尿病患者。对于接受高强度（或最大耐受量）他汀类药物治疗但LDL胆固醇仍≥70mg/ dL的高危ASCVD患者，在临床医生和患者讨论净获益、安全性和成本后，推荐加用非他汀药物降低LDL治疗。ASCVD高危患者的定义包括使用特定标准(主要ASCVD事件和高危状况)；请参考2018年美国心脏病学院/美国心脏协会关于血液胆固醇管理的多社会指南，了解关于风险定义的更多详情(12)。
请参阅2018年AHA /ACC /AACVPR /AAPA /ABC /ACPM /ADA /AGS /APhA /ASPC /NLA /PCNA 血液胆固醇管理指南:执行摘要:美国心脏病学会/美国心脏协会临床实践指南专题工作组的报告(12)，了解一级和二级预防以及他汀类药物和联合治疗成人糖尿病的建议(97)。
降低LDL胆固醇的联合治疗
他汀类药物和依折麦布
IMPROVE-IT（The IMProved Reduction of Outcomes:Vytorin Efficacy International Trial）试验，为入选18,144名患者的随机对照试验，比较辛伐他汀加用依折麦布治疗与单用辛伐他汀治疗的疗效。年龄≥50岁，近期出现急性冠状动脉综合征（ACS），平均治疗6年。总体而言，加用依折麦布可导致6.4％的相对获益和主要不良心血管事件的绝对减少2％，其获益程度与他汀类药物组中LDL胆固醇的变化成正比，单用他汀类药物组平均为70 mg/dL，联用组平均为54mg/dL(92)。在糖尿病患者（27％的参与者）中，中等强度辛伐他汀（40 mg）和依折麦布（10 mg）的联合用药显著降低了主要心血管不良事件，与中等强度辛伐他汀（40 mg）相比，绝对风险降低5％（7年累计发生率40％vs.45%），相对风险降低14％（风险比[HR] 0.86[95%可信区间0.78–0.94)(96)。
他汀类药物和PCSK9抑制剂
安慰剂对照试验评估在ASCVD高风险受试者中对最大耐受剂量的他汀类药物治疗的患者加入PCSK9抑制剂evolocumab和alirocumab，结果表明LDL胆固醇平均降低36％至59％。这些药物已被批准用于接受最大可耐受他汀类药物治疗但需要额外降低LDL胆固醇的ASCVD或家族性高胆固醇血症患者的辅助治疗(98,99)。
PCSK9抑制对ASCVD结果的影响在进一步的心血管结局研究FOURIER（the Further Cardiovascular OutcomesResearch With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk）试验中进行了调查，试验招募了27564名已诊断ASCVD患者和其他的高风险患者，已接受了最大可耐受剂量他汀类药物治疗（三分之二用高强度他汀类药物）但LDL胆固醇仍≥70mg/dL或非高密度脂蛋白胆固醇≥100mg/ dL（95）。患者随机接受皮下注射安慰剂和evolocumab（每2周140 mg或每月420 mg，根据患者医院）。Evolocumab在治疗组中将LDL胆固醇从中值92mg/dL降低至30mg/dL，降低了59％。
在2.2年的中位随访期间，心血管死亡、MI、卒中、心绞痛住院或血运重建的复合结局分别为安慰剂组的11.3％和evolocumab组的9.8％，相对风险减少15％（P <0.001）。心血管死亡、MI或卒中的复合终点减少了20％，从7.4％降至5.9％（P <0.001）。重要的是，在预先指定的糖尿病患者亚组中(包括11,031名患者，占试验的40％)中可以看到类似的获益(100)。
治疗其他脂蛋白组分或靶点
推荐
高甘油三酯血症应该通过饮食和生活方式的改变来解决，包括减轻体重和戒酒(101)。严重的高甘油三酯血症(空腹甘油三酯≥500mg/dL，特别是>1000mg/dL)可能需要药物治疗(纤维酸衍生物fibric acid derivatives和/或鱼油)来降低急性胰腺炎的风险。使用中度或高强度的他汀类药物治疗以降低心血管事件的风险(参见他汀类药物治疗)。对于中度高甘油三酯血症的患者，建议采取生活方式干预、治疗次要因素和避免使用可能升高甘油三酯的药物。
减少心血管事件的Icosapent Ethyl干预试验 (REDUCE-IT)招募了8179名接受他汀类药物治疗且甘油三酯中度升高(135-499 mg/dL，中位基线为216 mg/dL)的成年人，他们要么患有心血管疾病(二级预防队列)，要么患有糖尿病，加上至少一个其他心血管危险因素(一级预防队列)。患者被随机分配到每天4克(每天两次，每次2克，含食物)的icosapent ethyl 组，与安慰剂组比较。该试验达到了其主要终点，表明心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、冠状动脉血运重建或不稳定心绞痛的主要终点事件组合的相对风险降低了25%(P < 0.001)。心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的综合发生率降低了26% (P < 0.001)。icosapent ethyl 组的其他缺血终点事件显著低于安慰剂组，包括心血管死亡，减少了20% (P = 0.03)。发生不良事件和严重不良事件的患者比例在积极治疗组和安慰剂治疗组之间相似。应该注意的是，缺乏其他n-3脂肪酸的数据，REDUCE-IT试验的结果不应外推至其他产品(102)。
低水平的HDL胆固醇通常与升高的甘油三酯水平有关，是2型糖尿病患者中最常见的血脂异常类型。然而，使用靶向这些脂质部分的药物的证据明显不如他汀类药物治疗的证据强(103)。在一项针对糖尿病患者的大型试验中，非诺贝特未能降低整体心血管结局(104)。
其他联合治疗
推荐
他汀类药物和贝特类药物联合治疗
联合治疗（他汀类药物和贝特类药物）与异常转氨酶水平、肌炎和横纹肌溶解症的风险增加有关。当他汀类药物与吉非贝齐（gemfibrozil）联合使用（与非诺贝特相比）时，横纹肌溶解的风险更常见于高剂量他汀类药物和肾功能不全，并且似乎更高(105)。
在ACCORD研究中，对于患有ASCVD高风险的2型糖尿病患者，与单用辛伐他汀相比，非诺贝特和辛伐他汀的组合并未降低致死性心血管事件，非致死性心肌梗死或非致死性卒中的发生率。预先指定的亚组分析表明治疗效果的异质性可能对甘油三酯水平≥204mg/dL（2.3 mmol/L）和HDL胆固醇水平≤34mg/dL（0.9 mmol/L）的男性有益 (106)。一项针对这一特定患者群体的新型贝特类药物的前瞻性试验正在进行中(107)。
他汀类药物和烟酸联合治疗
在动脉粥样硬化干预代谢综合征的低HDL/高甘油三酯：影响全球健康结果（The AtherothrombosisIntervention in Metabolic Syndrome With Low HDL/High Triglycerides: Impact onGlobal Health Outcomes，AIM-HIGH）试验，随机选取3000名患者（约三分之一患有糖尿病）并已诊断ASCVD、LDL胆固醇水平低（<180 mg/dL [4.7mmol/L]）、HDL胆固醇水平低（男性<40 mg/dL[1.0mmol/L]，女性<50 mg/dL [1.3mmol/L]）、甘油三酯水平为150-400mg/dL（1.7-4.5mmol/L）的人群，应用他汀类药物加用烟酸缓释或加用安慰剂。由于缺乏对主要ASCVD结局（首次发生冠心病死亡，非致死性心肌梗死，缺血性卒中，ACS住院或症状驱动的冠状动脉或脑血运重建）的有效性，以及联合治疗可能增加缺血性卒中，导致试验早期终止（108）。
更大的心脏保护研究2-HDL治疗以减少血管事件发生率（Heart Protection Study 2–Treatment ofHDL to Reduce the Incidence of Vascular Events，HPS2-THRIVE）试验也未能显示将烟酸添加到已有他汀类药物治疗中的益处（109）。共有25,673名患有既往血管疾病的患者被随机分配接受2g缓释烟酸和40mg laropiprant（拉罗皮兰，前列腺素D2受体DP1的拮抗剂，已被证明可提高对烟酸治疗的依从性），以及每日匹配的安慰剂，随访时间中位数为3.9年。与安慰剂相比，加入烟酸-laropiprant与冠状动脉死亡、MI、卒中或冠状动脉血运重建率无显著差异（13.2％vs.13.7％；比率0.96；P=0.29）。烟酸-laropiprant与新发糖尿病的发病率增加（绝对过量，1.3个百分点; P<0.001）以及糖尿病患者血糖控制紊乱有关。此外，与胃肠系统、肌肉骨骼系统、皮肤相关的，以及意外的感染和出血相关的严重不良事件增加。
因此，不推荐使用他汀类药物和烟酸的联合治疗，因为对主要ASCVD结局缺乏疗效并且副作用增加。
糖尿病与他汀类药物的使用
一些研究报道，他汀类药物使用后患糖尿病的风险略有增加(110,111)，这种增加可能仅限于糖尿病危险因素患者。对其中一项初步研究的分析表明，虽然使用他汀类药物与糖尿病风险相关，但他汀类药物导致的心血管事件发生率降低，远远超过了糖尿病风险最高的患者 (112)。绝对风险增加很小（随访5年以上，安慰剂患者1.2％发生糖尿病，瑞舒伐他汀治疗者1.5％发生糖尿病）（112）。对13项随机他汀类药物试验进行的荟萃分析显示，91140名参与者的新诊断糖尿病的风险比为1.09，因此（平均而言）他汀类药物治疗255名患者4年，可导致增加一例糖尿病，但同时可预防5.4次这些患者中的血管事件（111）。
降脂药和认知功能
尽管降脂药物对认知功能的潜在不良影响已经引起了人们的关注，但正如2018年欧洲动脉粥样硬化学会共识小组声明所详述的，有几条证据表明这种关联是不成立的(113)。首先，有三项他汀类药物与安慰剂的大型随机试验，其中进行了特定的认知测试，并没有发现他汀类药物与安慰剂之间差异(114–117)。此外，在他汀类药物治疗中加入依折麦布(92)或PCSK9抑制剂(95，118)的研究中，包括治疗LDL胆固醇水平极低的患者，其认知功能无变化。此外，美国食品和药物管理局（FDA）上市后监测数据库，随机对照试验、队列、病例对照和评估接受他汀类药物患者认知的横断面研究的最新系统评价发现，已公布的数据无法揭示他汀类药物对认知的不良影响 (119)。因此，他汀类药物或其他降脂药可能引起认知功能障碍或痴呆症的担忧目前尚未得到证据支持，并且不应阻止其用于ASCVD高风险的糖尿病患者(119)。
四、抗血小板药物
推荐
降低风险
阿司匹林已被证明可有效降低既往已有MI或卒中（二级预防）的高风险患者的心血管疾病发病率和死亡率，这些患者强烈推荐使用阿司匹林。然而，在一级预防中，在没有心血管事件的患者中，其净获益更具争议性(120,121)。
之前特别针对糖尿病患者的阿司匹林随机对照试验未能始终显示ASCVD总体终点显著降低，这引发了人们对阿司匹林对糖尿病患者一级预防效果的质疑，尽管有人提出存在一些性别差异(122-124)。
抗血栓试验者协作组织（The Antithrombotic Trialists'Collaboration）发表了针对一般人群中一级预防的六项阿司匹林大型试验的个体患者水平荟萃分析(120)。这些试验共纳入95,000多名参与者，其中包括近4,000名糖尿病患者。总体而言，他们发现阿司匹林使严重血管事件的风险降低了12％（RR 0.88 [95％CI 0.82-0.94]）。减少最多的是非致死性心肌梗死，对冠心病死亡（RR 0.95 [95％CI 0.78-1.15]）或总卒中几乎没有影响。
最近，ASCEND（糖尿病心血管事件研究）试验随机分配了15480例糖尿病患者，但没有合并明显心血管疾病，分为每日100mg阿司匹林组或安慰剂组（125）。主要疗效终点是血管性死亡、MI或中风或短暂性脑缺血发作。主要的安全性结局是大出血（即颅内出血、威胁视力的眼出血、胃肠道出血或其他严重出血）。在平均随访7.4年期间，主要疗效终点显著降低12％（8.5％ vs. 9.6％; P = 0.01）。相比之下，阿司匹林组的主要出血率从3.2％显著增加到4.1％（比率为1.29；P=0.003），大部分的出血事件是胃肠道出血和其他颅外出血。糖尿病患者的性别、体重或持续时间或其他基线因素（包括ASCVD风险评分）无显著差异。
另外两项大型随机试验阿司匹林用于一级预防，非糖尿病患者（ARRIVE [Aspirin to ReduceRisk of Initial Vascular Events，阿司匹林降低血管事件初期风险]）（126）和包括11％的糖尿病患者的老年人（ASPREE [阿司匹林减少老年人事件]）（127），发现阿司匹林对主要疗效终点没有益处，并且出血风险增加。在ARRIVE中，随访60个月时有12,546名患者，主要终点发生率为4.29％，而安慰剂组为4.48％（HR 0.96; 95％CI 0.81-1.13; P=0.60）。阿司匹林组中0.97％的患者出现消化道出血事件（特征为轻度），而安慰剂组为0.46％（HR2.11; 95％CI 1.36-3.28; P = 0.0007）。在ASPREE中，包括19,114人，在中位数为4.7年的随访后，心血管疾病（致命性冠心病、心梗、卒中或住院治疗心衰）的发生率为每1000人年的比率为10.7 vs. 11.3阿司匹林与安慰剂组的比较（HR 0.95; 95％CI 0.83-1.08）。每1000人年的大出血率分别为8.6次事件和6.2次事件（HR1.38; 95％CI 1.18-1.62; P <0.001）。
因此，阿司匹林似乎对缺血性血管事件具有轻中度影响，事件绝对减少取决于潜在的ASCVD风险（大小）。主要不良反应是胃肠道出血的风险增加。在实际环境中，风险增加可能高达每年每千人5个。然而，对于ASCVD风险>1％的成年人，预防的ASCVD事件的数量将与诱导的出血事件的数量相似，尽管这些并发症对长期健康的影响并不相同（128）。
使用阿司匹林作为一级预防的推荐包括年龄≥50岁的糖尿病无论男女，以及至少一个其他主要危险因素（早发ASCVD家族史、高血压、血脂异常、吸烟或慢性肾病/白蛋白尿）且无出血增加风险（例如高龄、贫血、肾脏疾病）(129-132)。非侵入性成像技术，如冠脉CTA（冠状动脉计算机断层扫描血管造影），可能有助于进一步个体化阿司匹林治疗，特别是在低风险患者(133) (134)，但（此方法）非常规推荐。对于年龄超过70岁（有或没有糖尿病）的患者，平衡利弊似乎风险大于获益(125，127)。因此，对于一级预防，需要慎重考虑阿司匹林使用，不应常规推荐。阿司匹林可能被认为适合具有高心血管风险和低出血风险的人群，但一般不适用于高龄者。对于已诊断ASCVD的患者，使用阿司匹林进行二级预防的获益大于风险；对于这种适应症，仍建议服用阿司匹林（120）。
阿司匹林在50岁以下人群中的应用
阿司匹林不推荐用于低风险ASCVD的患者（例如年龄<50岁糖尿病患者但无其他主要ASCVD风险因素的男性和女性），因为获益可能低于出血风险。对于处于中等风险患者（具有一种或多种风险因素的年轻患者或没有风险因素的老年患者），应进行临床判断，直至可获得进一步研究。还应考虑患者接受长期阿司匹林治疗的意愿（135）。由于Reye综合征的相关风险，对于年龄<21岁的患者使用阿司匹林通常是禁忌的。
阿司匹林剂量
在涉及糖尿病患者的大多数临床试验中使用的平均日剂量范围为50mg至650mg，但大多数在100-325mg/天的范围内。几乎没有证据支持任何特定剂量（具有优势），但使用尽可能低的剂量可能有助于减少副作用（136）。在美国，最常见的低剂量片剂是81mg。虽然糖尿病患者的血小板功能发生了改变，但尚不清楚该发现对糖尿病患者心肌保护作用所需阿司匹林剂量的影响（如果有的话）。血小板活化存在许多替代途径，可不依赖于血栓素A2，阿司匹林作用可以不敏感（137）。通过各种离体和体外实验（ex vivo and invitro）（血小板聚集测定、血栓素B2检测）测量，在糖尿病患者中已经描述了“阿司匹林抵抗”（138），但其他一些研究表明糖尿病患者阿司匹林反应没有受损（139）。最近的一项试验表明，更频繁的阿司匹林给药方案可能会降低糖尿病患者的血小板反应性（140）；然而，单凭这些观察结果不足以凭经验建议此时在该组中使用更高剂量的阿司匹林。最近的另一项荟萃分析提出了这样一个假设，即体重超过70公斤的患者中，低剂量阿司匹林疗效会降低（141）；然而，ASCEND试验发现低剂量阿司匹林对这个体重范围内的人有益，因此不能验证这一假设（125）。似乎75-162mg/天是最佳的。
P2Y12受体拮抗剂使用的适应症
P2Y12受体拮抗剂联合阿司匹林应在ACS患者中使用至少1年，并且获益可能超过此期限。如果不进行经皮冠状动脉介入治疗，则证据支持使用替卡格雷（ticagrelor）或氯吡格雷（clopidogrel）；如果进行经皮冠状动脉介入治疗，则支持使用氯吡格雷，替卡格雷或普拉格雷（prasugrel）（142）。在患有糖尿病和既往心肌梗死（1-3年内）的患者中，阿司匹林加用替格瑞洛可显著降低复发性缺血事件（包括心血管和冠心病死亡）的风险(143)。
五、心血管疾病
筛查
推荐
治疗
推荐
心脏测试
高级或侵入性心脏检测的候选人群包括具有1）典型或非典型心脏症状和2）异常静息心电图（ECG）。运动心电图测试（结合或不结合超声心动图）可用作初始检查。在糖尿病≥40岁的成人中，冠状动脉钙的测量对于心血管风险评估也是合理的。在糖尿病个体静息ECG异常排除运动应激试验（（例如左束支传导阻滞或ST-T异常））者，应考虑药物应激超声心动图或核素成像。此外，需要进行应激测试且无法运动的个体应进行药理学应激超声心动图或核素成像。
筛查无症状患者
不推荐筛查具有高ASCVD风险的无症状患者（144），部分原因是这些高风险患者应该已经接受强化药物治疗-这种方法提供与侵入性血运重建相似的益处（145,146）。还有一些证据表明，无症状心肌缺血（silent ischemia）可能会随着时间的推移而逆转，这增加了有关积极筛查策略的争议（147）。在前瞻性研究中，冠状动脉钙已被确立为糖尿病患者未来ASCVD事件的独立预测因子，并且在预测该人群风险方面始终优于英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）风险引擎（UKPDS risk engine）和Framingham风险评分（Ramingham Risk Score）（148-150）。然而，一项随机观察试验表明，无症状2型糖尿病和正常心电图患者的常规筛查没有临床益处（151）。尽管超过五分之一的患者心肌灌注成像异常，但筛查与非筛查患者的心脏结局基本相同（风险都非常低）。因此，不加选择的筛选不会被视为具有成本效益。研究发现，基于风险因素的初步诊断评估方法和随后的冠状动脉疾病随访，未能确定哪些2型糖尿病患者在筛查试验中会出现无症状缺血(152,153)。
新的无创冠状动脉疾病筛查方法（如CT扫描钙评分和CT血管造影）正在进行研究，但在无症状的糖尿病患者中仍未证实在确定不同治疗策略的患者亚组方面有任何益处。尽管患有冠状动脉疾病负担较高的糖尿病无症状患者有更多的未来心脏事件(148,154,155)，但这些测试在风险分层之外的作用尚不清楚。
虽然冠状动脉筛查方法（如钙评分）可以改善2型糖尿病患者的心血管风险评估（156），但它们的常规使用会导致辐射暴露，并可能导致不必要的侵入性检测，如冠状动脉造影和血运重建术。这种方法在无症状患者中的获益、成本和风险的最终平衡仍然存在争议，特别是在现代的ASCVD危险因素控制方面。
生活方式和药物干预
如糖尿病健康行动（Look AHEAD）试验中所述，通过减少热量摄入和增加身体活动来减轻体重的强化生活方式干预，可以考虑用于改善血糖控制、适应性（Fitness）和一些ASCVD风险因素（157）。ASCVD风险增加的患者如患有高血压，应接受阿司匹林、他汀类药物和ACE抑制剂或ARB治疗，除非有特定药物类别的禁忌症。虽然ACEi或ARB治疗对糖尿病肾病或高血压患者有明显的益处，但在没有这些病症情况下，对ASCVD患者的获益不太明显，尤其是当同时LDL胆固醇已得到控制时(158,159)。对于曾诊断MI、活动性心绞痛或HFrEF患者，应使用β-受体阻滞剂(160)。
降糖治疗和心血管结局
2008年，FDA针对心血管风险增加的问题，发布了针对2型糖尿病治疗的所有新药物进行心血管结局试验的行业指南（161）。以前已批准的糖尿病药物不受指南限制。最近发表的心血管结局试验提供了2型糖尿病患者心血管疾病或心血管疾病高风险患者心血管结局的更多数据(见表10.3A、表10.3B和表10.3C)。迄今为止，DPP-4i的心血管结局试验均未显示出相对于安慰剂的心血管获益。但是，其他新药物提供了各种结果。
表10-3 在颁布FDA2008指南后
已完成降糖药物心血管结局试验
10.3a
10.3b
10.3c
- ,未评估/报告；ACS，急性冠状动脉综合征；CHF，充血性心力衰竭；CKD，慢性肾脏疾病；CVD，心血管疾病; DPP-4，二肽基肽酶4；eGFR，估计肾小球滤过率；GLP-1，胰高血糖素样肽1；HF，心力衰竭；MACE，主要不良心脏事件；MI，心肌梗塞；SGLT2，钠-葡萄糖协同转运蛋白2；UL，上限；该表的数据改编自Cefalu等在2018年1月的“Diabetes Care”杂志上发表的文章（176）。
*提供检验效能以排除1.8的风险比；优势假设没有预先设定。
**根据预先指定的结果，肾脏结局不被视为具有统计学意义。
††所有试验均报告年龄均数，除EXAMINE报告为中位数；除四项试验之外，所有糖尿病病程都被报告为均数，四项中SAVOR-TIMI 58，EXAMINE和EXSCEL报告中位数，EMPA-REG OUTCOME报告为糖尿病病程>10年的人群的百分比。
†使用0.5mg剂量的索马鲁肽时，A1C变化为0.66％，1mg剂量时A1C变化为1.05％。
‡EMPA-REG OUTCOME中的A1C变化为0.30，是基于两种剂量的合并结果（即恩格列净10mg时为0.24％，25mg为0.36％）。
§结果报告为危险比（hazard ratio，95％CI）。
||肾病恶化的定义：EMPA-REG OUTCOME, LEADER, 和SUSTAIN-6中是尿白蛋白与肌酐比值>300 mg/g的新发病例，或血清肌酐水平倍增，eGFR<45 mL / min / 1.73 m2，需要持续肾脏替代治疗，或肾脏死亡；SAVOR-TIMI 53中为肌酐倍增，起始透析，肾移植或肌酐> 6.0 mg / dL（530μmol/ L） 。肾病恶化在SAVOR-TIMI 53，LEADER和SUSTAIN-6中是预先规定的探索性判定结果，但在EMPA-REG结果中不是。
¶横断面数据集（在治疗等级中预先指定为CANVAS计划中用于分析全因死亡率和心血管死亡优势的主要数据集）。
˄各组之间A1C显著差异（P <0.05）。
＃非横断面数据集。
‡‡横断面的综合数据集（指2012年11月20日之后来自CANVAS的汇总数据加上CANVAS-R；在治疗等级中预先指定为CANVAS计划中全因死亡率和心血管死亡优势分析的主要数据集）。
##非截断综合数据（指来自CANVAS的汇总数据，包括2012年11月20日之前加上CANVAS-R）。
SGLT2抑制剂试验
2型糖尿病患者试验中的BI 10773（Empagliflozin，恩格列净）心血管结局事件试验（The BI 10773 (Empagliflozin) Cardiovascular OutcomeEvent Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients）是一项随机双盲试验（EMPA-REG OUTCOME），评估了恩格列净（一种SGLT2i）与安慰剂对7,020例2型糖尿病合并已有心血管疾病患者的心血管结局的影响。研究参与者平均年龄为63岁，57％糖尿病病程超过10年，99％患有心血管疾病。EMPA-REG OUTCOME显示，在中位随访3.1年后，治疗使MI、卒中和心血管死亡的复合结果减少了14％（绝对发生率恩格列净组10.5％ vs. 安慰剂组为12.1％，HR 0.86; 95％CI 0.74-0.99；P = 0.04，优效）和心血管死亡38％（绝对率3.7％ vs. 5.9％，HR 0.62; 95％CI 0.49-0.77; P <0.001）（8）。美国FDA增加了恩格列净的适应症，以降低2型糖尿病和心血管疾病患者发生严重心血管疾病死亡的风险。
已经进行了SGLT2抑制剂坎格列净的两项大型结果试验，分别评估了1)主要不良心血管事件高危患者的治疗心血管效应，和2) 坎格列净治疗对糖尿病相关慢性肾病患者心肾结果的影响(162)。首先，坎格列净心血管评估研究项目整合了两项试验的数据。2009年开始的CAVER试验在完成前部分取消了盲检，因为需要提交临时心血管结果数据以获得药物的监管批准(163)。此后，2014年开始了批准后CAVEN-Renal(CAVEN-R)试验。结合这两项试验，10，142名2型糖尿病患者被随机分配到坎格列净组或安慰剂组，平均随访3.6年。患者的平均年龄为63岁，66%有心血管疾病史。对两项试验的综合分析发现，与安慰剂相比，坎格列净显著降低了心血管死亡、心肌梗塞或中风的综合结果(每1000名患者年发生率为26.9比31.5；HR 0.86 [95%CI0.75–0.97])。卡格列净与安慰剂对主要复合心血管结局的具体估计是CAVAN试验心率0.88(0.75–1.03)，CAVAN-R试验心率0.82(0.66–1.01)，试验之间没有发现异质性。值得注意的是，使用坎格列净会增加下肢截肢的风险（每1,000患者年6.3人 vs. 3.4人；HR 1.97 [95％CI 1.41-2.75]）（9）。第二，已建立糖尿病肾病临床评估(CREDENCE) 试验将4，401名患有2型糖尿病和慢性糖尿病肾脏疾病(UACR >300 mg/g，估计肾小球滤过率为30 ~ 90 mL/min/1.73 m2)的患者随机分为坎格列净100 mg/ d组或安慰剂组(162)。主要结果是终末期肾病(ESKD)、血清肌酐增加一倍或因肾脏或心血管原因死亡的综合结果。由于在没有意外安全信号的预先指定的中期分析中发现了疗效的确凿证据，试验提前停止。与安慰剂相比，坎格列净治疗的主要综合结果风险低30%(HR 0.70 [95% CI 0.59–0.82])。此外，它将单独的ESKD的预定终点降低了32%(HR0.68 [95% CI 0.54–0.86])。此外，还发现坎格列净具有较低的心血管死亡、心肌梗死或中风综合风险(HR 0.80 [95% CI 0.67–0.95])，以及心力衰竭住院风险降低(HR 0.61 [95% CI 0.47–0.80])，以及心血管死亡或心力衰竭住院综合风险降低(HR 0.69 [95% CI 0.57–0.83])。就安全性而言，在CREDENCE中，与安慰剂相比，坎格列净的下肢截肢、骨折、急性肾损伤或高钾血症没有显著增加。然而，注意到糖尿病酮症酸中毒的风险增加，在坎格列净组和安慰剂组，每1，000名患者年发生分别为2.2和0.2起事件(HR10.80 [95% CI 1.39–83.65])(162)。
达格列净对心血管事件的影响——DECLARE-TIMI 58试验是另一项随机双盲试验，该试验评估了达格列净与安慰剂对17，160例2型糖尿病患者心血管和肾脏预后的影响，并确定了ASCVD或多种危险因素(164)。研究参与者的平均年龄为64岁，其中40%的研究参与者在基线时建立了ASCVD——这一试验的特点不同于其他大型心血管试验，在其他大型心血管试验中，大多数参与者都患有心血管疾病。DECLARE-TIMI 58在MACE方面符合安慰剂的非劣效标准，但与安慰剂相比，MACE的发生率并未降低(达格列净组为8.8%，安慰剂组为9.4%；HR 0.9395%CI0.84–1.03；P = 0.17)。心血管死亡或心力衰竭住院率较低(4.9%对5.8%；HR 0.8395% CI 0.73–0.95；P = 0.005)，反映了较低的心衰住院率(HR 0.73；95% CI 0.61–0.88)。各组之间的心血管死亡无差异。
GLP-1受体激动剂试验
利拉鲁肽在糖尿病中的作用：评估心血管结果（The Liraglutide Effect andAction in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results，LEADER）试验是一项随机双盲试验，评估利拉鲁肽（一种GLP-1受体激动剂）与安慰剂，在9,340名患有心血管疾病或心血管疾病高风险的2型糖尿病患者中，对心血管结局的影响。研究参与者的平均年龄为64岁，平均糖尿病病程为近13年。超过80％的研究参与者已经确诊心血管疾病。中位随访3.8年后，LEADER显示，与安慰剂组（14.9％）相比，治疗组复合终点（MI、卒中或心血管死亡）的发生率较低（13.0％）（HR 0.87; 95％CI 0.78-0.97;非劣效性P<0.001；优效P = 0.01）。与安慰剂组（6.0％）相比，利拉鲁肽组的心血管原因死亡率（4.7％）显著降低（HR 0.78; 95％CI 0.66-0.93; P = 0.007）（165）。美国FDA批准使用利拉鲁肽来降低患有2型糖尿病合并已确诊心血管疾病的成人中主要不良心血管事件（包括心脏病发作、中风和心血管死亡）的风险。
来自另一种GLP-1受体激动剂索马鲁肽的中等规模试验的结果与LEADER试验一致（166）。索马鲁肽是一种每周一次的GLP-1受体激动剂，被FDA批准用于治疗2型糖尿病。在2型糖尿病受试者中评估索马鲁肽的心血管和其他长期结果的试验（The Trial to EvaluateCardiovascular and Other Long-term Outcomes With Semaglutide in Subjects WithType 2 Diabetes，SUSTAIN-6）是起始随机的试验，旨在检测索马鲁肽的非劣效性，以达到初步监管批准的目的。在这项研究中，3,297名2型糖尿病患者被随机分配接受每周一次的索马鲁肽组（0.5 mg或1.0 mg）或安慰剂组治疗2年。发生主要结局事件（首次发生心血管死亡，非致死性MI或非致死性卒中）的情况为，索马鲁肽组108例（6.6％）vs. 安慰剂组146例（8.9％）（HR 0.74 [95％CI 0.58] -0.95];P<0.001）。由于不良事件（主要是胃肠道），索马鲁肽组有更多患者终止治疗。索马鲁肽口服制剂与安慰剂相比的心血管效应已在早期糖尿病治疗肽创新(PIONER)6中进行了评估，该试验是一项旨在排除心血管风险不可接受的增加的预先批准的试验。在这项对3，183名2型糖尿病和高心血管风险的患者的试验中，平均随访时间为15.9个月，口服索马鲁肽对心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的主要综合结果不优于安慰剂(HR0.79；95%CI0.57–1.11；非劣效性p < 0.001)(167)。这种索马鲁肽制剂的心血管效应将在一项大型长期结果试验中进一步测试。
Harmony Outcomes试验将9,463名患有2型糖尿病和心血管疾病的患者在标准治疗的基础上，随机分配到每周一次的皮下阿必鲁肽（albiglutide）组或匹配的安慰剂组。在中位持续时间为1.6年时，GLP-1受体激动剂降低心血管死亡、心肌梗死或卒中的风险，albiglutide组每100人年的事件发生率4.6次，而安慰剂组为5.9次事件（ HR比率0.78，优势P = 0.0006）（168）。该药剂目前不可用于临床。
糖尿病肠促胰素周制剂研究心血管事件(REWIND)试验是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，评估每周一次的GLP-1受体激动剂dulaglutide与安慰剂对有心血管事件风险或心血管疾病史的2型糖尿病患者MACE的影响(169)。研究参与者的平均年龄为66岁，糖尿病的平均持续时间为10年。大约32%的参与者在基线时有动脉粥样硬化性心血管事件的病史。中位随访5.4年后，dulaglutide和安慰剂治疗组中12.0%和13.4%的受试者出现非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心血管原因死亡的主要综合结果(HR0.88；95%CI0.79–0.99；P = 0.026)。这些发现分别相当于每100人-年2.4和2.7起事件的发生率。在有或没有心血管事件病史的亚组患者中，结果是一致的。各组间全因死亡率无差异(P = 0.067)。
利西那肽（Lixisenatide）在急性冠状动脉综合征的评价（The Evaluation ofLixisenatide in Acute Coronary Syndrome，ELIXA）试验中，研究了每日一次的GLP-1RA利西那肽对最近发生急性冠状动脉事件的2型糖尿病患者的心血管结局的影响（170）。共有6,068名患有2型糖尿病且近期住院治疗MI或不稳定性心绞痛的患者纳入，在接下来的180天内在标准治疗基础上，被随机分配接受利西那肽或安慰剂，随访中位数约为2.1年。主要终点的心血管死亡、MI、中风、或不稳定性心绞痛住院治疗等的情况，在利西那肽组中有406名患者（13.4％）vs. 安慰剂组399名患者（13.2％）（HR 1.2 [95％CI 0.89-1.17] ），证明了利西那肽与安慰剂的非劣效性（P <0.001），但没有表现出优效性（P = 0.81）。
艾塞那肽心血管事件降低研究（The Exenatide Study of CardiovascularEvent Lowering，EXSCEL）试验也报告了每周一次的GLP-1RA缓释艾塞那肽的结果，发现使用缓释艾塞那肽与安慰剂相比，主要的不良心血管事件在数值上更低，尽管这种差异无统计学意义（171）。共有14,752名2型糖尿病患者（其中10,782名[73.1％]曾患有心血管疾病）被随机分配接受缓释艾塞那肽2mg组或安慰剂组，随访时间中位数为3.2年。心血管死亡、MI或卒中的主要终点发生情况，在艾塞那肽组839名患者（11.4％;每百人每年3.7次事件），安慰机组905名患者（12.2％;每百人每年4.0次事件）（HR 0.91 [95％CI 0.83-1.00]；非劣效性P<0.001）但相对于主要终点并不优于安慰剂（优效性P=0.06）。然而，艾塞那肽组的全因死亡率较低（HR 0.86 [95％CI 0.77-0.97]。急性胰腺炎、胰腺癌、甲状腺髓样癌和严重不良事件的发生率在两组间无显著差异。
总之，现在有许多大型随机对照试验报告了三种经FDA批准的SGLT2抑制剂(empagliflozin、canagliflozin和dapagliflozin)和四种经FDA批准的GLP-1受体激动剂(利拉鲁肽、阿必鲁肽 [虽然该药物由于商业原因被退市]、索马鲁肽 [在中等规模的临床试验中心血管事件的风险较低，但统计效能不被用作心血管结局试验]和度拉鲁肽的心血管事件的统计学显著降低)。对迄今为止报道的试验的荟萃分析表明，GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂可降低2型糖尿病患者动脉粥样硬化性主要心血管不良事件的风险，并建立了ASCD(172)。SGLT2抑制剂似乎还能降低已确诊的ASCVD、ASCVD的多种危险因素或糖尿病肾病患者的心力衰竭住院风险和肾脏疾病进展风险(173)。对于患有2型糖尿病合并ASCVD、多种ASCVD危险因素或糖尿病肾病的患者，建议使用具有心血管益处的SGLT2抑制剂，以降低主要心血管不良事件和心力衰竭住院的风险。对于患有2型糖尿病并已确诊为ASCVD或ASCVD多种危险因素的患者，建议使用具有心血管益处的GLP-1受体激动剂来降低主要心血管不良事件的风险。对于许多患者来说，使用SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂来降低心血管风险是合适的。目前还不清楚使用这两类药物是否会增加心血管预后的益处。
降糖治疗和心力衰竭
多达50%的2型糖尿病患者可能会出现心力衰竭(174)。关于降糖药对心力衰竭结果影响的数据表明，噻唑烷二酮类药物与心力衰竭风险增加有着很强的一致关系(175–177)。因此，症状性心力衰竭患者应避免使用噻唑烷二酮类药物。FDA于2006年取消了对二甲双胍治疗心力衰竭患者的限制(178)。事实上，对2型糖尿病和心力衰竭患者的观察性研究表明，使用二甲双胍的患者比使用其他降糖药的患者预后更好(179)。只要肾功能保持在推荐的使用范围内，二甲双胍可用于稳定型心力衰竭患者高血糖的治疗(180)。
最近关于DPP-4抑制剂与心力衰竭关系的研究结果喜忧参半。saxagliptin对糖尿病患者血管结局的评估——心肌梗死溶栓53(SAVAL-TIMI 53)研究表明，服用DPP-4抑制剂saxagliptin的患者比服用安慰剂的患者更容易因心力衰竭住院(分别为3.5%和2.8%)(181)。然而，其他三项心血管结局试验，用阿格列汀对心血管结局的检查(EXAMINE)(182)，用西格列汀对心血管结局的评价试验(TECOS) (183)，和用利格列汀对心血管和肾微血管结局的研究(CARMELINA)(184)，与安慰剂相比，没有发现使用DPP-4抑制剂住院治疗心力衰竭的风险显著增加。GLP-1受体激动剂利西那肽、利拉鲁肽、索马鲁肽、艾塞那肽QW、阿比鲁肽或度拉糖肽的心血管结局试验，与安慰剂相比，未发现心力衰竭住院治疗的风险增加(表10.3B) (165，166，169–171)。
已观察到使用SGLT2抑制剂(162，164)可降低心力衰竭的发生率。在EMPA-REG结果中，与安慰剂相比，在标准诊治中添加empagliflozin导致心力衰竭住院治疗显著减少35%(8)。尽管研究中的大多数患者在基线时没有心力衰竭，但这种益处在有和没有心力衰竭病史的患者中是一致的(10)。同样，在CANVAS和DECLARE-TIMI 58中，使用SGLT2抑制剂与安慰剂相比，心力衰竭住院治疗分别减少了33%和27%(9164)。来自坎格列净的CREDENCE试验的额外数据显示，在伴有蛋白尿的糖尿病肾病人群中(UACR>300-5000毫克/克)，心力衰竭住院治疗减少39%，心血管死亡或心力衰竭住院治疗综合率减少31%(162)。来自三种不同SGLT2抑制剂的四项大型结果试验的综合发现高度一致，并清楚地表明SGLT2抑制剂在预防心力衰竭住院治疗中的强大优势。他们还建议，但没有证明，SGLT2抑制剂可能对已确诊的心力衰竭患者有益。这一假设正在几项大型临床试验中进行具体评估，以确定SGLT2抑制剂对已确诊的心力衰竭患者(包括糖尿病患者和非糖尿病患者)在降低和保留射血分数的心衰患者中的疗效。
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