2021个体化医学湘雅论坛：肠道菌群-胆汁酸成消化道肿瘤幕后推手

4月23-25日，“中国工程院2021年医学科学前沿论坛、第十二届个体化医学湘雅论坛”在广州举行。本次论坛搭建了高水平的学术交流平台，汇聚中国工程院钟南山院士、陈薇院士、王红阳院士、王军志院士、陈志南院士、林东昕院士、周宏灏院士等20余位国内知名专家。其中香港浸会大学表型组学研究中心贾伟教授，绘云生物的创始人受邀参加此次论坛并发表学术演讲。

聚焦个体化医学领域的学术盛宴

随着基础医学和临床医学的飞速发展，以及人们对医疗需求的不断提高，个体化医学已成为医疗健康领域的发展趋势。为进一步扩大学术交流，分享个体化医学的最新进展，论坛嘉宾围绕基因组、转录组、表观组、蛋白组、代谢组、肠道微生物组等多组学在个体化治疗领域的研究及应用进展进行深入探讨，聚焦个体化医学当前面临的问题、未来十年的发展机遇，以及临床应用的挑战及对策。

4月24日，第四次参与此论坛的贾伟教授以《肠道菌-胆汁酸调控与消化道肿瘤》为题，与在场嘉宾们进行了智慧分享与碰撞。

以下为贾伟教授此次演讲的精彩内容：

肠道菌群-胆汁酸：消化道癌症的幕后推手

演讲伊始，贾伟教授提出了在代谢组学领域的重要发现：肠道菌群结构的多样性变化引起的胆汁酸代谢紊乱、肠道炎症是结直肠癌和肝癌这两大国内高发癌症的共同发病因素。

|结直肠癌|

贾伟教授围绕这一发现，提到在结直肠癌发生、发展过程中，肠道菌群的变化非常显著，部分肠道菌属的数量显著升高，包括具核梭杆菌（表达黏附素FadA和肿瘤细胞表面的蛋白结合，激活下游信号通路）、携带pks的大肠杆菌（诱发结肠上皮细胞的基因突变）、脆弱拟杆菌（促炎作用）和硫代谢菌（产生有细胞毒性的硫化氢）等。

胆汁酸对结直肠癌则有推波助澜的作用：肠道中的胆汁酸能够和细胞膜结合，释放花生四烯酸，促进活性氧化物ROS的产生，诱导DNA损伤；胆汁酸还可以介导炎症反应；通过一系列信号传导，促进肿瘤细胞增殖，抑制肿瘤细胞凋亡。

胆汁酸诱发结直肠癌的机制

|肝癌|

至于肝癌的情况则较为复杂，其病因有很多种，病毒性的甲、乙、丙肝等，非病毒性的脂肪肝、酒精性肝炎、食物中毒、药物毒性造成的肝损伤等，在发展成为肝癌过程中都伴随着剧烈的肠道菌群的变化，这些变化之间虽然存在着差异，但也有共性的表型：肝病病人的肠道通透性增加，出现肠渗漏；由于肠渗漏带来的肠道菌碎片 (革兰氏阴性菌LPS，革兰氏阳性菌LTA)、肠道菌有害代谢物 (TMAO、醛类物质、次级胆汁酸等)。

胆汁酸诱发肝癌的机制

胆汁酸引起的肝癌也和 ROS损伤DNA、炎症反应、肿瘤细胞增殖和抑制凋亡有关。贾伟教授强调，几乎所有的肝病都伴随着胆汁酸在肝脏的蓄积，这背后一个重要原因是肝脏胆汁酸核受体FXR表达和活性下降，影响FXR调控胆汁酸的合成和转运。

贾伟教授团队通过STAM肝病小鼠模型、高脂诱导的肝癌小鼠模型模拟人类肝病进展，发现产生LPS和胆汁酸代谢相关肠道菌显著升高，次级胆汁酸也显著升高，而消胆胺（一种不会被吸收和代谢的阴离子交换树脂，可以吸附体内胆汁酸并排泄出体外）能有效阻断高胆汁酸引起的肝癌。

另外进行的1300多例临床队列研究数据显示，乙肝病人比正常对照组的血清胆汁酸水平高出许多，贾伟教授认为这不仅是肝病的结果，很可能是肝病发展的推手。

根据进一步观察，可以发现临床乙肝-肝纤维化病人的血清胆汁酸的水平与纤维化程度呈正相关，其中结合型的次级胆汁酸（TDCA和GDCA）可通过激活肝脏星状细胞中的TGR5/ERK1/2，TRG5/p38 MAPK两条信号通路来诱导肝纤维化。

贾伟教授总结到，大家通常认为肝癌就是肝脏出现问题，在治疗上总是仅针对肝脏，但其实肠道也是肝癌发生、发展的主要靶点。

比如高糖高脂食物进入身体后，不是简单地引起脂肪肝，进而自动演变为肝炎、肝纤维化、肝硬化到肝癌，而是主要改变了肠道菌群的结构，导致产生胆汁酸和其他肝毒性代谢物的一系列细菌发生变化。有害的代谢物浓度升高并经过肠肝循环进入肝脏后，一方面造成DNA损害，另一方面激活肝星状细胞从而推动肝纤维化，再逐步向肝癌发展。

因此，贾伟教授提出“肝病肠治”将是未来个体化医学的一个新策略。

|胃癌|

贾伟教授还对肠道菌、胆汁酸对胃癌的发生发展做了深入研究。

因十二指肠胃反流是胃癌发生的独立危险因素，所以贾伟教授团队在临床上收集了正常人、胃反流病人以及胃癌病人的胃液，发现胃反流和胃癌组的胃液中胆汁酸显著升高，胃液酸度下降，改变了微生态，肠道细菌通过反流进入胃液大量繁殖，产LPS菌丰度显著上升。

机制研究表明，一些结合型的次级胆汁酸通过激活胃上皮细胞的 IL-6/JAK-STAT3 的信号通路，促进了胃癌的发生。

演讲结尾，贾伟教授指出调节胆汁酸的合成和代谢，调控胆汁酸代谢信号通路，是研究包括肿瘤在内的代谢性疾病治疗的重要方向：