肿瘤细胞能“挟持”NK细胞，协同TIGIT等靶点抑制剂能预防乳腺癌转移
NK 细胞即自然杀伤细胞，是人体免疫细胞大家族中的重要成员，具有强大的抗肿瘤和抗转移活性，能有效抑制癌细胞。但是，现在研究人员发现肿瘤细胞不仅能 “挟持”NK 细胞，还能驾驭 NK 细胞为其所用，促其转移。他们认为 DNMT 抑制剂和受体阻断抗体（抑制剂）联合使用能激活 NK 细胞活性，从而预防乳腺癌转移。这项研究成果发表在 Journal of Cell Biology 上。
（来源：Journal of Cell Biology）
在本研究中，研究人员发现正常的 NK 细胞（hNK）可以杀伤乳腺癌细胞，但是裸露在肿瘤细胞中会使 NK 细胞（teNK）丧失细胞毒性，并帮助乳腺癌细胞转移。研究人员利用 RNA 测序技术分别分析了 FVB/n 和 MMTV-PyMT 老鼠的 hNK 细胞和 teNK 细胞，发现在上调或下调两倍的阈值和错误发现率低于 5% 的情况下，teNK 细胞和 hNK 细胞之间有 2604 个基因发生表达差异。与正常 NK 细胞相比，teNK 细胞增加了 1574 个基因，减少了 1030 个基因。RNA-seq 数据的分析还显示，与 hNK 细胞相比，teNK 细胞中失活受体的表达增加。
图 | 在 hNK 细胞和 teNK 细胞之间的基因表达差异（来源：上述论文）
随后，研究人员利用候选免疫疗法逆转 teNK 细胞促进乳腺癌细胞扩散这一现象。研究显示，用PD-1 抑制剂无法抑制 teNK 细胞促进乳腺癌细胞转移现象。然后研究人员利用了靶向在 RNA 表达分析中鉴定的受体，包括 T 细胞免疫受体（TIGIT）和杀伤细胞凝集素样受体 G 亚家族成员 1 (KLRG1)。TIGIT 是 NK 细胞和 T 细胞上新兴的免疫检查点靶点，TIGIT治疗药物正在临床试验中；KLRG1 是衰老的 NK 细胞和 T 细胞的标志物，与另外一种 NK 细胞功能抑制剂在 teNK 细胞上高度表达。利用 TIGIT 抑制剂或者 KLRG1 抑制剂都能中和 teNK 细胞效应，减少乳腺癌细胞形成。
图 | PD-1 抑制剂、TIGIT 抑制剂和 KLRG1 抑制剂对 teNK 的作用（来源：上述论文）
由于 hNK 细胞和 teNK 细胞之间存在大量的基因表达差异，促使研究人员进一步确定调控 NK 细胞状态的表观遗传调节因子。他们发现与正常 NK 细胞相比，DNA 甲基化转移酶（DNMT）在 teNK 细胞中高度表达，包括 DNMT1、DNMT3a 和 DNMT3b。用 FDA 批准的 DNMT 抑制剂（包括 decitabine 和 azacytidine）处理 teNK 细胞，持续 24 小时，研究人员发现 DNMT 抑制剂中和了 teNK 细胞作用，并降低了 TIGIT 和 KLRG1 的基因表达。
图 | 用 FDA 批准的 DNMT 抑制剂处理 teNK 细胞可中和 teNK 细胞表型（来源：上述论文）
在此基础上，研究人员还发现表观遗传修饰剂和免疫检查点抑制剂之间具有协同作用。DNMT 抑制和 TIGIT 抑制剂或 KLRG1 抑制剂联合用药能进一步降低转移潜力。
通过上述研究，我们可以发现 NK 细胞在肿瘤转移过程中扮演着重要的角色，hNK 细胞能有效杀伤肿瘤细胞，但是 teNK 细胞则会促进肿瘤细胞的发展。这项研究扩展了 NK 细胞的应用，为利用 NK 细胞治疗肿瘤提供了一种新的思路。
目前，人们对基于 NK 细胞开发肿瘤免疫治疗具有极大的热情。NK 细胞用于肿瘤免疫治疗的主要策略有：体外活化的自体或异体 NK 细胞治疗；联合 NK 细胞和单抗药（如免疫检查点抑制剂）来诱导抗体特异的细胞毒性；构建 CAR-NK 细胞免疫疗法等。今年 5 月，Fate Therapeutics 公司宣布 FDA 批准其衍生自 iPSC 平台的 NK 细胞免疫疗法 FT538 的 IND；6 月，专注于 NK 细胞疗法（包括 CAR-NK 细胞疗法）公司 Nkarta 在美提交 IPO 上市申请，累积融资 1.25 亿美元。
此外，值得一提的是，TIGIT 最近已经成为继 CTLA-4、PD-1 之后药物开发的热点免疫检查点靶点。TIGIT（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains）全称为 T 细胞免疫球蛋白和 ITIM 结构域蛋白，是主要位于 T 细胞和 NK 细胞表面上的免疫受体。TIGIT 在肿瘤免疫抑制中的作用和 PD-1/PD-L1 类似，当前的主要策略是联合用药，联合使用 TIGIT 抑制剂和 PD-1/PD-L1 抑制剂可发挥协同抗肿瘤作用。该靶点最早由罗氏子公司 Genentech 的科研团队于 2009 年 1 月发表在 Nature Immunology 上。
全球有多家跨国药企在这一靶点领域有管线布局，不过全球范围内尚无针对该靶点的药物获批上市。目前，国外走的最快的是罗氏的 TIGIT 单抗药物 tiragolumab，2016 年 5 月已经进入到了临床 III 期研究，与 PD-L1 抑制剂联合用药能明显改善转移性肺癌中的肿瘤反应；同年 12 月默克的 TIGIT 单抗药物 MK-7684 也开始了临床 I 期研究。
在 TIGIT 靶点研发上，国内布局相对进展缓慢。其中国内发展最快的是信达生物，在 2020 年 1 月，其 TIGIT 抑制剂 IBI939 获得获得临床试验默示许可，目前处于临床 I 期发展阶段，这也是首个在中国国内获批临床的 TIGIT 抑制剂；百济神州的 TIGIT 抑制剂 BGB-A1217 也处于临床 I 期阶段；恒瑞医药、复宏汉霖、君实生物和思坦维生物也布局 TIGIT 抗体药物，不过现在均处于临床前开发阶段。
参考：
https://www.fiercebiotech.com/research/preventing-breast-cancer-metastasis-by-reactivating-natural-killer-immune-cells
https://rupress.org/jcb/article/219/9/e202001134/151934/Cancer-cells-educate-natural-killer-cells-to-a
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