【624】滤泡淋巴瘤治疗进展
单位：厦门大学附属第一医院血液科
滤泡淋巴瘤（FL）是最常见的惰性B细胞淋巴瘤。2020年美国血液学会（ASH）年会公布了多项关于FL的最新研究进展。包括在一线治疗基础上的进一步方案优化、靶向治疗及嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗复发难治FL的临床研究进展。文章将对这些进展进行介绍。
初诊FL一线治疗方案的再优化
目前中国FL专家共识推荐，针对早期（Ⅰ、Ⅱ期）FL患者应尽早启动治疗，而对于进展期（Ⅲ、Ⅳ期）FL患者应根据有无治疗指征选择等待观察或免疫化疗，免疫化疗以BR（苯达莫司汀、利妥昔单抗）、R-CHOP/CVP或R2（来那度胺、利妥昔单抗）方案为主。同时推荐进行利妥昔单抗单药维持治疗。本届ASH年会公布了多项研究结果，大部分研究使用小分子靶向药物联合目前'基石'药物作为初诊治疗方案，力图对目前的一线治疗方案进行有效性以及安全性的'再优化'。
R-CHOP方案对比BR方案联合或不联合利妥昔单抗治疗初诊高最大标准摄取值（SUVmax）FL
Mondello等[1]回顾性分析261例初诊SUVmax≥13的FL患者临床资料。其中183例接受R-CHOP方案，78例接受BR方案。诱导治疗结束时，R-CHOP方案组比BR方案组患者具有更高的PET-CT完全缓解（CR）率（82%比69%，P=0.02），更低的疾病进展率（6%比18%，P=0.02）及转化率（4%比13%，P=0.006）。中位随访76个月，两组间无进展生存（PFS）率差异无统计学意义。诱导治疗结束后，R-CHOP方案组36%的患者及BR方案组41%的患者接受中位8次（2~12次）利妥昔单抗维持治疗。维持治疗显著改善了患者的PFS（P=0.02）。另外，R-CHOP方案组43例（24%）及BR方案组22例（28%）出现24个月内疾病进展。该研究表明，对于初诊高SUV的FL患者，R-CHOP方案相比BR方案可以更有效地提高缓解率，降低转化率。
PI3K抑制剂copanlisib联合利妥昔单抗治疗初诊FL
Lakhotia等研究入组10例进展期需要接受治疗的FL患者，治疗28 d为1个周期，第1个周期患者接受单药copanlisib 60 mg/d，第1、8、15天治疗，第2个至第7个周期联合利妥昔单抗。利妥昔单抗在第2个周期为375 mg/m2每周给药，第3个至第7个周期为375 mg/m2每月给药。治疗7个周期达到CR者停止治疗，部分缓解（PR）者再接受6个周期的联合治疗，其中copanlisib减量为60 mg/d第1、15天，而未达到PR及以上疗效的患者则接受标准化疗。入组的10例患者中，4例接受7个周期治疗，总反应率（ORR）100%，2例达到CR，2例PR患者也取得良好疗效（1例肿瘤负荷减少90%，1例仅骨髓微小残留病持续阳性）。最常见不良反应包括皮疹（50%）、腹泻（50%）及黏膜炎（40%）。该研究结果提示该方案治疗初诊FL有效，值得进一步扩大样本的临床研究。
硼替佐米或来那度胺联合BR方案治疗初诊FL
ECOG-ACRIN E2408研究旨在对接受一线BR方案治疗的FL患者进行'再优化'。入组289例初诊高危FL患者，随机分为3组。第1组在标准BR方案治疗后接受2年利妥昔单抗维持治疗（BR-R组）；第2组在BR方案联合硼替佐米治疗后接受利妥昔单抗维持治疗（BVR-R组），第3组在BR方案治疗后接受利妥昔单抗联合来那度胺维持治疗（BR-LR组）。诱导治疗结束时，3组ORR分别为92%、87%及86%。BVR-R组CR率高于BR-R组（75%比64%，P=0.04），BR-R组1年无病生存（DFS）率高于BR-LR组（85%比67%，P=0.000 9），这可能与两组诱导治疗结束时的ORR差异及因不良反应停药患者比例不同有关。3组患者3年PFS率分别为77%、82%及76%，3年总生存（OS）率分别为87%、90%及84%，各组间差异均无统计学意义。该研究表明，BR方案诱导治疗阶段联合硼替佐米或维持治疗阶段联合来那度胺并不能使初诊FL患者获益。
伊沙佐米联合利妥昔单抗治疗初诊惰性B细胞淋巴瘤
Graf等研究入组33例惰性淋巴瘤患者，其中20例为FL。采用伊沙佐米4 mg每周给药直到病情进展或不能耐受。利妥昔单抗在第7个周期中予375 mg/m2每周给药，共计用药4次。以28 d为1个周期。前6个周期伊沙佐米单药治疗时，FL患者ORR为35%，CR率为3%。联合用药后，FL患者ORR为60%，CR率为35%。预计2年PFS率为69%。无一例患者出现≥3级不良反应，提示该方案安全性良好。
伊沙佐米联合R2方案治疗初诊高危FL或惰性淋巴瘤
Hill等开展的Ⅰ期临床研究纳入20例初诊高危FL患者。高危定义为Ⅱ~Ⅳ期FL患者，符合GELF标准和（或）FL国际预后指数（IPI）评分为3~5分。患者接受伊沙佐米联合R2方案，以28 d为1个周期，共计12个周期。伊沙佐米为2、3或4 mg/d，每个周期第1、8、15天给药；来那度胺20 mg/d，第1天至第21天给药，利妥昔单抗给予标准剂量，第1个周期每周给药，第2个至第6个周期每月给药，第7个至第12个周期每2个月给药。在启动治疗的18例患者中（FL 15例），ORR为61.2%，CR率为55.6%，16.7%患者出现疾病进展。18个月的PFS率及OS率分别为71%及94%。该研究提示，R2方案可作为未来探讨联合治疗初诊高危FL患者的'基石'方案。
总体来说，本届ASH年会公布的针对初诊FL患者的治疗研究以抗CD20单抗联合小分子靶向药物为主，PI3K抑制剂联合方案取得了较理想的ORR，但仍需要进一步扩大样本研究。而蛋白酶体抑制剂（硼替佐米、伊沙佐米）等联合方案大部分安全性良好，但有效率似乎并不明显优于目前标准免疫治疗方案。
复发难治FL的靶向治疗
目前针对复发难治FL尚无最佳治疗方案，主要以化疗联合自体造血干细胞移植、R2方案、PI3K抑制剂及EZH2抑制剂等药物治疗为主。本届ASH年会公布的针对复发难治FL患者的研究主要集中在zeste基因增强子同源物2（EZH2）抑制剂、PI3K抑制剂及双靶点抗体为主的药物。
EZH2抑制剂tazemetostat
FL患者常合并EZH2突变。目前EZH2抑制剂已被推荐应用于EZH2突变阳性且接受过二线以上治疗的复发难治FL患者；或EZH2突变阴性，但无其他替代治疗选择的患者。Salles等报道了tazemetostat单药三线治疗复发难治FL的Ⅱ期开放性多中心临床研究结果。入组99例患者，包括EZH2突变型或野生型，给予tazemetostat 800 mg/次，2次/d治疗。结果示总人群ORR为51%，中位PFS时间12个月，中位OS时间未达到，既往对利妥昔单抗耐药是影响PFS及OS的不良因素。鉴于tazemetostat单药的有效性，目前一项Ⅱ期开放性单臂临床研究正在进行中，目的是评价tazemetostat联合利妥昔单抗治疗接受至少二线以上系统性治疗的复发难治FL患者的疗效。
PI3K抑制剂
idelalisib是首个批准用于治疗复发难治FL的PI3K抑制剂。本届ASH年会公布了真实世界中该药治疗复发难治FL的安全性研究结果。入组10个欧洲国家的158例FL患者，91%出现治疗相关不良反应，57%患者出现≥3级的不良反应，最常见不良反应为腹泻（27.2%）、感染（11.4%）及发热（10.0%）。19例（12%）在出现治疗相关不良反应后死亡。该真实世界研究与既往临床研究相比，不良反应发生率下降[9]。
parsaclisib是高选择二代PI3Kδ抑制剂。CITADEL-203研究评价了该药治疗复发难治FL的有效性及安全性。该研究分为两种给药方案：parsaclisib 20 mg/d，连续8周给药后，分为20 mg每周1次给药（周剂量组）或2.5 mg每天给药（日剂量组）。研究入组106例患者（周剂量组22例，日剂量组84例），96例（日剂量组74例）接受有效率评估。ORR为69.8%，CR率为13.5%，中位PFS时间15.8个月（日剂量组15.8个月）。最常见的治疗相关不良反应包括腹泻（27.4%）及恶心（22.6%）。该研究提示parsaclisib治疗复发难治FL安全有效。
umbralisib是口服PI3Kδ联合酪蛋白激酶1ε（CK1ε）抑制剂，该CK1ε靶点可以进一步提高PI3Kδ亚基的选择性。本届ASH年会公布了Ⅱ期临床研究结果，入组117例复发难治FL患者，给予umbralisib单药治疗直到病情进展或不能耐受。中位随访27.5个月，ORR为45.3%，CR率为5.1%，中位PFS时间10.6个月。最常见的≥3级不良反应包括粒细胞减少（11.5%）、腹泻（10.1%）及氨基转移酶升高（7.2%）。该研究提示umbralisib治疗复发难治FL安全有效。
mosunetuzumab
mosunetuzumab是人源化CD20、CD3双特异性抗体。研究入组62例FL患者，53%对CD20抗体及烷化剂双耐药，48%为24个月内疾病进展。治疗的ORR为68%，CR率为50%，中位PFS时间11.8个月。97%的患者出现不良反应，35%的患者发生严重不良反应，最常见≥3级不良反应为低磷血症（23%）及粒细胞减少（21%）。总体来说，mosunetuzumab治疗多线复发FL患者有效率较高且安全性可控。
avadomide联合GA101
avadomide（CC-122）是小分子口服的cereblon调节剂，它通过调节cereblon E3连接酶的活性促进肿瘤细胞凋亡。CC-122-NHL-001研究入组53例复发难治FL患者，接受avadomide联合GA101治疗，ORR为67%，CR率为47%。中位PFS时间22.5个月。最常见3~4级治疗相关不良反应为粒细胞减少（54%）及血小板减少（20%）。
伊布替尼联合维奈托克
研究入组16例复发难治FL患者，ORR为69%，CR率为25%，中位PFS时间8.3个月。最常见≥3级不良反应包括粒细胞减少（25%）、血小板减少（13%）及肺部感染（13%）。
总体来说，复发难治FL目前的研究热点主要集中于靶向治疗。未来临床有望根据患者不同的遗传学异常给予个体化用药。
嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗复发难治FL
CAR-T目前已被指南推荐用于治疗复发难治的侵袭性B细胞淋巴瘤。本届ASH年会公布了多项CAR-T治疗复发难治惰性B细胞淋巴瘤有效性及安全性的研究数据。
Ⅱ期多中心临床研究Elara探讨了tisagenlecleucel CAR-T（4-1BB作为共刺激结构域）治疗复发难治FL的有效性及安全性。该研究入组98例复发难治FL患者，52例接受有效性评估。研究结果显示，ORR为82.7%，CR率65.4%。在达到CR的患者中，89.7%有效持续时间≥6个月。在接受安全性评估的97例患者中，无一例出现≥3级细胞因子释放综合征（CRS），2%的患者出现≥3级神经系统不良反应。该研究提示，tisagenlecleucel治疗复发难治FL有较好的有效性和安全性。
另一项CAR-T用于复发难治惰性淋巴瘤的研究是ZUMA-5研究。该Ⅱ期多中心临床研究探讨Axi-cel CAR-T（CD28作为共刺激结构域）治疗复发难治惰性B细胞淋巴瘤的有效性及安全性。研究显示，124例FL患者的ORR为90%，CR率84%。中位随访17.5个月后，64%的FL患者维持最佳疗效。不良反应方面，85%的患者出现≥3级不良反应，最常见的是粒细胞缺乏（33%）。7%的患者出现≥3级CRS，15%的患者出现≥3级神经症状。该研究显示，CAR-T治疗复发难治FL具有较高的缓解率。
Chavez等公布了ZUMA-5研究中，Axi-cel CAR-T治疗后复发、再次接受Axi-cel CAR-T治疗的惰性淋巴瘤患者的有效性及安全性数据。研究显示，截至2020年3月，11例患者（FL 9例，边缘区淋巴瘤2例）接受Axi-cel再次治疗。11例患者在接受CAR-T首次治疗时有10例达到CR，1例PR，中位反应持续时间（DOR）为8.3个月。9例FL患者首次CAR-T治疗后，体内中位CAR-T计数的峰值为13.2/μl，低于其他FL患者的41.9/μl（P=0.024）。11例患者接受再次CAR-T治疗后，均达到PR或以上疗效（CR 10例，PR 1例）。中位随访2.3个月时，中位DOR未达到。无一例患者出现≥3级的CRS或神经系统不良反应。该研究提示，对于CAR-T治疗后复发的惰性B细胞淋巴瘤患者，再次CAR-T治疗可以获得高反应率，但仍需进一步随访。
总体来说，CAR-T在复发难治FL患者治疗中显示出较高的缓解率且安全性可控。CAR-T治疗后复发的患者再次接受CAR-T治疗仍可获益，值得临床进一步研究。
林志娟, 徐兵. 滤泡淋巴瘤治疗进展 [J] . 白血病·淋巴瘤,2020,29 (12): 714-717. DOI: 10.3760/cma.j.cn115356-20201201-00286
排版编辑：Amiee