指南共识|成人抗感染药物下呼吸道局部应用专家共识（二）
常见的难治性下呼吸道感染的局部治疗见表2。
推荐意见：对于MDR GNB所致的VAP，如果致病菌仅对氨基糖苷类药物或多黏菌素等抗感染药物敏感，而又由于剂量相关的毒性反应无法通过增加这些药物的全身剂量来确保抗感染疗效时，可考虑在全身抗感染治疗的基础上辅助性吸入此类抗感染药物。应使用合适的雾化装置，根据患者的病理生理特点设置适当的吸氧浓度和通气模式。不推荐雾化吸入抗感染药物经验性治疗VAP。
国内目前尚无多黏菌素、阿米卡星和妥布霉素雾化吸入剂型及装置，需要患者和家属充分知情并密切观察不良反应。参考剂量和疗程见表2。
选择合适的雾化吸入装置、优化呼吸回路及呼吸机参数的设置有助于提高VAP患者雾化抗感染药物的疗效。首选振动筛孔雾化器，除非所选药物是黏度较高的粉雾剂。在雾化治疗过程中应尽量减少抗感染药物在吸入端肺外管路中的沉积和失活，具体措施包括：将雾化吸入器置于呼吸回路吸气端距Y型管15~40 cm左右的位置， 采用内壁光滑的呼吸机管道和角度平滑的连接管（Y形管和T形管）， 滤器或热湿交换器应置于呼吸回路的呼气端而非吸气端，关闭加热型湿化器，将Y形管前端与气管插管导管或气管切开套管直接连接（去除Y形管前端的延长管）等。理论上，较大的潮气量、较慢的呼吸频率、较长的吸气时间、低而稳定的吸气流速有助于减少吸气气流中的湍流形成，增加药物在肺内的沉积率，提高雾化吸入的效率。吸入治疗时理想的呼吸机通气参数为：容量控制通气模式，恒定吸气流速（40 L/min），潮气量为8 ml/kg，呼吸频率为12~15次/min，吸呼比≥50%，吸气平台占比20%，呼气末正压（PEEP）为5~10 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）， 但实际工作中，很多机械通气的患者不能耐受这样的通气参数，部分患者可能需要额外使用镇静剂以保证吸入治疗的效果，还有一些患者则需要在吸入治疗疗效和机械通气效果之间进行权衡。
推荐意见：对痰培养PA阳性的稳定期中重度非CF支气管扩张症患者，推荐妥布霉素雾化吸入治疗，长期雾化吸入治疗时建议以28 d为周期间歇给药。也可应用甲磺酸盐多黏菌素E雾化吸入治疗。暂不推荐使用吸入喹诺酮类治疗非CF支气管扩张症。
喘息和支气管痉挛是常见的不良反应，大部分不良反应在用药一段时间后消失，间歇周期性给药患者的依从性相对较好。
CF支气管扩张症我国少见，药物和用法见表1、2。
推荐意见：目前证据尚不足以支持稳定期慢阻肺雾化吸入抗感染药物预防急性加重。对于经规范治疗仍频繁急性加重并有下呼吸道耐药菌定植的重度慢阻肺患者，雾化吸入敏感抗感染药物的效果值得探索。
证据概述：急性加重是慢阻肺患者致死致残的主要原因，下呼吸道致病菌负荷增加是急性加重的重要原因。慢阻肺患者下呼吸道上皮细胞受损，伴随固有免疫和获得性免疫功能降低，导致致病菌数量和构成发生改变，并随着疾病严重程度的加重而更为显著，合并支气管扩张者PA定植多见。因此雾化吸入敏感药物或有助于预防重度慢阻肺患者的急性加重。
给予定植MDR PA的中重度慢阻肺患者雾化吸入妥布霉素雾化溶液14 d（300 mg妥布霉素 5 ml 0.25%生理盐水，2次/d），治疗结束后较治疗前下呼吸道炎症介质水平有所下降，6个月随访时PA密度下降，急性加重次率下降了42%。
给予频繁急性加重伴黏脓痰增多的中度慢阻肺患者吸入左氧氟沙星雾化溶液（240 mg，2次/d，连续5 d，每28天重复，共9~12个月），与安慰剂相比，未能降低急性加重的次数，其原因可能与气道定植菌多对左氧氟沙星耐药有关。
1. CPA
推荐意见：对于系统性抗真菌治疗效果差、治疗失败或不能耐受的CPA患者，可以考虑联合腔内注射两性霉素B。
证据概述：陈旧性肺结核、非结核分枝杆菌肺病、支气管扩张、慢阻肺、胸外手术后、糖尿病等患者易继发CPA。给予伏立康唑或伊曲康唑口服可控制疾病进展， 减少肺组织纤维化，预防咯血，改善生活质量。若疾病呈进展性且需长期抗真菌治疗者，应监测药物毒性和耐药性。如要根治，通常需手术切除病灶。部分患者因肺功能及营养状态差，无法耐受手术，而临床上又反复发热、咯血、影像学病变缓慢进展及肺功能持续恶化者，可经支气管将两性霉素B注入病灶内。经支气管镜肺空洞腔内注射两性霉素B或联合系统性抗真菌治疗肺曲霉球、肺毛霉病均有成功的个案报道。对于肺曲霉病合并大咯血的成功率可达85%。两性霉素B剂型及剂量不一致，但多数耐受性良好。应注意轻柔操作，以降低疾病加重和（或）大咯血的风险。
2. IPA
推荐意见：对于实体器官（肺、心脏）或造血干细胞移植受者、血液系统恶性肿瘤、粒细胞缺乏患者，可雾化吸入两性霉素B以预防肺部真菌病。
证据概述：对于IPA，两性霉素B的局部应用目前缺乏系统性研究，仅有少量个案报道提示系统性抗真菌治疗效果差、治疗失败或不能耐受的患者雾化吸入两性霉素B的疗效较好。气道IPA联合雾化吸入两性霉素B疗效更好。
实体器官、骨髓造血干细胞移植受者及粒细胞缺乏患者是发生IPA的高危人群。粒细胞缺乏的安慰剂对照RCT研究、急性髓性白血病的前瞻性研究结果均显示，雾化吸入两性霉素B脂质体可有效预防IPA。回顾性数据显示，实体器官（肺、心脏）或造血干细胞移植后、粒细胞缺乏患者预防性雾化吸入两性霉素B 3个月，可有效减少IPA和（或）念珠菌病的发生。
雾化吸入两性霉素B应注意预防咳嗽和气道痉挛的发生，特别是对于慢性气道基础疾病的患者。
3.变应性支气管肺曲霉病（ABPA）
推荐意见：对于糖皮质激素（简称激素）依赖或因不良反应不能耐受长期服用激素的ABPA患者，可考虑单用或在原有治疗方案上雾化吸入两性霉素B治疗。
证据概述：ABPA是由曲霉致敏引起的一种表现为哮喘和反复出现的肺部阴影，伴或不伴有支气管扩张的变应性肺部疾病。全身应用激素是基础治疗药物，对于激素依赖、激素治疗后复发的患者建议联合使用抗真菌药物，以减少气道内真菌定植及炎症反应。与单用布地奈德雾化相比，联合布地奈德和两性霉素B雾化吸入（10 mg，雾化15~20 min，2次/d，1周3 d，疗程为4个月），可有效减少次要终点指标急性加重的频率，但主要研究终点首次急性加重时间、其他次要研究终点如肺功能、哮喘控制问卷（ACQ7）、总IgE水平、不良反应等无差异。
文献报道，激素依赖性ABPA患者，雾化吸入两性霉素B或在原有治疗方案的基础上加用雾化吸入两性霉素B（多种剂型），可有效控制病情，减少激素用量或停用激素，且耐受性良好。该疗法为探索性用法，由于患者处于气道高反应状态，因此尤其需要注意防范雾化吸入两性霉素B所致的咳嗽和气道痉挛，并做好急救预案。
肺结核病的基础治疗是药物治疗，气道内局部给药应在有效的全身用药的基础上进行，其适应证包括气管、支气管结核和全身治疗疗效不佳的难治性结核病，后者包括空洞型和耐药性肺结核。
1. 气管和支气管结核
推荐意见：活动性气管、支气管结核可在化疗强化期同时进行雾化吸入治疗，在支气管镜介入治疗时行镜下灌注治疗，常用药物为异烟肼和阿米卡星。
证据概述：气管和支气管结核一般分为Ⅰ型（炎症浸润型）、Ⅱ型（溃疡坏死型）、Ⅲ型（肉芽增殖型）、Ⅳ型（疤痕狭窄型）、Ⅴ型（管壁软化型）、Ⅵ型（淋巴结瘘型），其中Ⅰ~Ⅲ型及Ⅵ型为临床活动期，可给予抗结核药物雾化吸入或气管内给药，同时配合支气管镜下介入治疗。
国内多项临床研究结果提示，在全身治疗的基础上，雾化吸入阿米卡星和异烟肼（均为200 mg加入10 ml生理盐水，1次/d）、支气管镜下注入异烟肼和阿米卡星局部治疗的患者痰菌阴转率、病灶吸收率、肺功能改善均显著高于对照组，且不良反应少。经气道给药不适用于瘢痕狭窄型和管壁软化型支气管结核等非活动性结核。
2. 空洞性或耐药性肺结核
推荐意见：空洞和耐药性肺结核如全身药物疗效不佳，可尝试加用支气管镜下灌注异烟肼、阿米卡星或利福平治疗。
证据概述：对于空洞性肺结核全身用药疗效不佳或耐药性肺结核空洞长期不闭合者，可考虑支气管镜下腔内给药，具有加速痰细菌阴转、病灶吸收和空洞闭合的作用，可改善症状，提高患者的生活质量，但疗效不确定，且缺乏大样本临床研究结果支持，因此不常规推荐。有学者尝试使用阿米卡星气道内给药治疗耐药性或难治性结核病，取得了一定疗效，但均为小样本临床观察性研究。对于耐药性肺结核，除非有确切依据证实其感染的结核分枝杆菌对高浓度的药物仍敏感，否则不推荐局部使用该药物。
推荐意见：吸入扎那米韦推荐用于非重症流感的治疗和流感并发症高风险以及未经有效疫苗接种者的预防。
证据概述：吸入扎那米韦可单药用于甲型、乙型流感的抗病毒治疗和预防。对于无其他合并症的非复杂性流感患者，在出现症状2 d内用药有助于缩短病程，减少病毒复制和释放。由于缺乏在重症流感患者中应用的数据，扎那米韦不推荐用于重症流感的治疗。治疗剂量为2次/d，每次2吸，每天的总吸入剂量为20 mg，连续5 d；有病史或疑似免疫状态抑制或因严重下呼吸道疾病住院的患者（尤其肺炎或急性呼吸窘迫综合征），流感病毒复制时间经常延长，可考虑延长抗病毒疗程。
吸入扎那米韦预防流感，主要用于成人和>3个月的儿童发生流感并发症的风险很高时（严重免疫抑制患者，如造血干细胞移植接受者），以及禁忌接种流感疫苗、疫苗短缺或疫苗效果不佳时。预防剂量为每日1次，每次2吸，即10 mg/d。暴露后预防用药应尽早开始并给予连续7 d的抗病毒预防用药；一旦出现症状，应用治疗剂量。推荐在暴露后48 h内进行，如果暴露时间超过48 h，预防用药应2次/d。
对于哮喘和慢阻肺等气道高反应患者，吸入扎那米韦后发生急性支气管痉挛的风险增加、肺通气量下降，因此不推荐使用；仅用于奥司他韦耐药率较高的地区或疑似奥司他韦耐药的感染者，并应准备好速效支气管舒张剂。
对于鼻病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、冠状病毒等其他呼吸道病毒，目前尚无针对性的吸入性抗病毒药物。干扰素（IFN）吸入、鼻腔给药的ICAM-1受体曲马拉奇尚无充分临床证据支持使用。
推荐意见：对于肺移植术后患者，可根据已知或可能的供、受体微生物以及时间窗，预防性局部使用抗感染药物。
证据概述：肺移植由于大剂量使用免疫抑制剂、气道的开放、移植肺淋巴循环的破坏、咳嗽反射减弱等原因，患者易出现呼吸系统感染，是肺移植术后死亡的主要原因之一。最常见的致病原为细菌、真菌和病毒等。针对移植后的常见病原菌，可局部使用的药物有妥布霉素、氨曲南、多黏菌素和两性霉素B等，以预防感染，具体如下。
1. 通常1个月内的术后感染以肺炎为主，病原菌主要是GNB如假单胞菌属、革兰阳性菌如金黄色葡萄球菌等。预防性抗感染药物需覆盖已知或可能的供、受体微生物。如对有支气管扩张症等基础疾病的PA感染高风险的患者，或支气管肺泡灌洗液培养提示PA的患者，可雾化吸入妥布霉素、多黏菌素E或氨曲南。对于定植有产超广谱β-内酰胺酶（ ESBL）肠杆菌科细菌等MDR GNB患者，也可雾化吸入敏感的氨基糖苷类、甲磺酸盐多黏菌素E等。对于有耐药鲍曼不动杆菌定植者，可在全身用药的基础上加用吸入甲磺酸盐多黏菌素E或硫酸多黏菌素B。
2. 真菌感染在移植后2个月内容易发生，以曲霉最为常见，其次是念珠菌。吻合口真菌感染会导致缝合处裂开或严重出血等。预防性抗真菌治疗常使用吸入两性霉素B和（或）口服有抗菌活性的唑类药物，如雾化吸入两性霉素B或两性霉素B脂质体25 mg/d联合伏立康唑或伊曲康唑200 mg，口服2次/d，持续3~6个月。
3. 病毒感染中较为常见的为巨细胞病毒感染。抗病毒感染预防通常口服或静脉使用缬更昔洛韦或更昔洛韦。有研究报道可使用吸入利巴韦林治疗肺移植后呼吸道合胞病毒感染。
1. PJP
推荐意见：吸入喷他脒推荐用于磺胺不耐受的PJP感染高危人群的预防。使用前建议吸入支气管舒张剂，并戒烟。
证据概述：喷他脒雾化吸入治疗主要用于对磺胺不耐受的PJP感染高危人群的预防。Obaji等观察了使用喷他脒吸入长达5年的患者，耐受性良好且患者的肺功能稳定，但吸烟者一秒量下降比不吸烟者明显。使用时用6 ml灭菌注射用水溶解120~300 mg药物，雾化吸入20 min，每月1次；或60 mg/次，每2周1次吸入。为了避免支气管痉挛等不良反应，建议使用喷他脒之前使用支气管舒张剂。吸入喷他脒有发生严重不良反应的报道，因此临床中应该谨慎使用。
2. NTM肺病
推荐意见：在NTM肺病的治疗中，雾化吸入阿米卡星可用于存在全身给药困难者，或需要长期治疗者，以及治疗目标是改善临床症状而不是治愈疾病时。
证据概述：NTM是一种环境中常见的病原体，可致多个脏器的感染，肺部是最常见的受累部位。肺部最常见的NTM包括脓肿分枝杆菌复合体（MABSC）和堪萨斯分枝杆菌（Mycobacterium Kansasii）。肺部NTM感染常需多种抗感染药物联合长疗程使用，不良反应较大，全身治疗难以坚持，或是难以获得持久的疗效；还有患者由于初始治疗失败或复发，造成后期的毒副反应进一步增加。因此，寻求其他给药途径获得更好的疗效成为目前的关注点。在美国大约10%的NTM感染者使用吸入抗感染药物治疗。
目前用于NTM肺病的吸入药物主要是阿米卡星。吸入阿米卡星可作为全身给药不可行以及氨基糖苷类药物长期治疗的替代手段，还可作为全身抗感染的序贯治疗。Olivier等报道了20例支气管扩张症患者吸入阿米卡星治疗复发性NTM肺病，其中15例为脓肿分枝杆菌感染，5例为鸟分枝杆菌。最初的治疗剂量为250 mg/次，1次/d，2周后增加到2次/d，250 mg/次，如果耐受性良好，2周后再增加至500 mg， 2次/d；患者的中位治疗时间为60个月。结果显示，症状改善、无变化或加重的患者分别为45%、35%和20%；影像学加重、改善、无变化者分别为55%、30%和15%，但有35%的患者出现了耳毒性、咯血等不良事件，这提示对于标准治疗失败的患者，吸入阿米卡星有一定效果。回顾性研究发现，即便部分患者感染了阿米卡星耐药菌株，吸入阿米卡星作为挽救性治疗12个月后，49%的患者症状得到改善，42%的患者影像学改善，患者痰培养转阴率仍有显著提高。
脂质体剂型有更好的细菌清除能力和更低的不良反应；2项RCT研究结果显示，NTM肺病患者吸入阿米卡星脂质体（LAI）（590 mg/次，雾化吸入，1次/d）与安慰剂相比，痰培养转阴率显著升高，6 min步行距离改善。近年来，脂质体环丙沙星也开始了临床前研究，动物研究结果显示，非脂质体剂型或是安慰剂组的细菌负荷不变，但是脂质体剂型能抑制MAC的增殖以及生物膜形成。这些新药或将为治疗困难的患者带来更多选择。
来源：中华结核和呼吸杂志 作者 中华医学会呼吸病学分会感染学组