【全合成】多环醚Ciguatoxin

引言

雪卡毒素(Ciguatoxin,雪卡毒素,又名西加毒素)的名字来源于雪卡鱼类,是20 世纪60年代由夏威夷大学教授Scgeuer首次从毒鱼中发现的。

该毒素曾从400多种鱼中分离得到过,但其真正来源是一种双鞭藻岗比毒甲藻(Gambierdiscus toxicus)。雪卡毒素是一种脂溶性高醚类物质,毒性非常强,比河豚毒素强100倍,是已知的危害性较严重的赤潮生物毒素之一,无色无味,脂溶性,不溶于水,耐热,不易被胃酸破坏,主要存在于珊瑚鱼的内脏、肌肉中,尤以内脏中含量为高。

已发现3类雪卡毒素,即太平洋雪卡毒素(Pacific ciguatoxin)、加勒比海雪卡毒素(Caribbean ciguatoxin)和印度雪卡毒素(Indian ciguatoxin)。无论在数量上还是在毒性上,雪卡毒素是已知的对哺乳动物毒性最强的毒素之一。

Yasumoto和其同事完成了Ciguatoxin结构的解析,该化合物包含有顺、反稠合的多环醚结构,同时还有33个立体中心。由于该化合物独特的结构特征,及其显著的生理、毒理活性,吸引了众多科学家对其进行合成研究。

2006年,Hirama团队完成了该化合物的首次全合成报道。Minoru Isobe团队采用多种新的方法学,也独立地完成了Ciguatoxin的全合成。Isobe采用烯炔-六羰基二钴复合物为关键,辅助完成多种环醚的环化与偶联反应,实现该化合物的全合成。在该过程中,依据Nicholas效应,酸性条件下,大位阻配体和稳定的阳离子有利于环化的过程。当采用双齿配体时,该方法稳定可靠、重复性良好。

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逆合成解析

作者将该化合物进行逆合成分析如下所示:

根据环化策略,作者在早期已经分别完成了ABC环(侧链)、BCDE环、EFGH环、HIJ环、JKLM环以及HIJKLM环片段的制备。根据逆合成分析,目标化合物1可以在C5-C6之间进行切断,拆分为醛3和乙炔片段2。进一步的,片段2可以在C29-C30之间进行切断,得到一个端炔5和醛6。端炔5根据作者早期报道的方法进行合成,而HIJKLM环6同样依据该课题组早期报道的方法经过两步反应制备。

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合成过程

作者首先完成类似的多环醚片段2的制备,即关键中间体13

端炔5经过锂化后与醛6进行反应,结果得到无法分离的混合物,该混合物包含四个非对映异构体炔丙醇以及未参与反应的化合物56,并且起始物料含量达到48%。

经过多次优化后,作者发现使用TBAF,这些混合物可以经过硅胶柱色谱进行分离,并且期望的三醇化合物7收率达到57%,不过还是有25%的原料5未反应。

三醇7经过乙酸酐处理,转化为相应的乙酸酯,随后通过酸性树脂处理,脱去乙氧基乙基保护基,得到炔丙基乙酸酯8.

接着,使用[Co2(CO)8]将烯炔醇8转化为钴配位化合物,再使用对甲基苯磺酸(TsOH)催化,顺利环化,以72%收率得到相应的环醚钴化合物9.经过NOE分析,C23和C30的质子与新生成的环处于顺式构型。

为了获得良好的区域选择性,采用一锅法氧化降解:首先在双二苯基膦基甲烷存在下进行加热,替换下与金属钴配位的六个羰基配体,随后通入空气进行氧化,即可转化为酮10

在硝基甲烷和甲醇的混合溶液中,使用CSA和原甲酸三甲酯处理酮10,生成七元环甲基缩醛11,两步反应收率为80%。进一步的,在三氟化硼乙醚存在下,使用三乙基硅烷还原,以中等收率获得多元环片段11.

C54的羟基使用TBS进行保护,随后经DDQ处理脱去NAP基团,然后通过IBX氧化仲醇,得到相应的甲基酮12

在PhNTf2和KHMDS存在下,甲基酮12可以区域选择性地转化为相应的乙烯基三氟甲磺酸酯。随后,经TBAF处理,即可转化为相应的端炔,但是,两个硅基保护基也会掉落下,最后通过乙酸酐处理,转化为相应的乙酸酯13

研究至此,作者发现,随后完成A环的合成以及侧链的引入是非常困难的。炔13经过锂化后与醛3在THF中混合,并没有获得期望的反应。由于碳离子在聚醚化合物中难以反应,阴离子偶联被放弃,因此作者不得不改变设想的合成方法。作者设计炔13与乙烯基碘化物7发生偶联,随后经过双键的重排制备A环。

化合物7通过六步反应,有醛14进行制备:醛14先经丁基锂处理,随后与三甲基硅基乙炔加成,得到炔醇15,接着水解脱去丙酮叉保护,再经Piv保护羟基,最后使用TBAF脱去TMS,得到端炔16;随后,在AIBN作用下与锡烷反应,再与碘进行碘化,获得E-碘乙烯衍生物17

化合物13的三个苄基经过DDQ处理脱去,分离纯化得到相应的三醇,接着与乙烯基碘17经历一个Sonagashira偶联反应,生成烯炔18

随后,依然通过形成Co配位化合物的方法,生成相应的环醚19

Endo化合物19在过量次磷酸钠作用下发生还原,得到Cis烯烃,最后在甲醇/THF中经碳酸钾处理,脱去四个乙酰基,即可完成最终目标化合物Ciguatoxin 1的全合成。

作者简介:

Minoru Isobe,原日本名古屋大学 (Nagoya University) 生命农学院教授,在日本退休后到台湾国立清华大学化学系任职,现任Chemistry, an Asian Journal的编委。Minoru Isobe教授主要从事有机合成方法学、天然产物化学全合成和化学生物学等方面的研究,其研究团队在有机化学、天然产物化学等领域取得了丰硕的科研成果,已发表400多篇相关学术论文。

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