【全合成】多环醚Ciguatoxin
引言
雪卡毒素（Ciguatoxin，雪卡毒素，又名西加毒素）的名字来源于雪卡鱼类，是20 世纪60年代由夏威夷大学教授Scgeuer首次从毒鱼中发现的。
该毒素曾从400多种鱼中分离得到过，但其真正来源是一种双鞭藻岗比毒甲藻（Gambierdiscus toxicus）。雪卡毒素是一种脂溶性高醚类物质，毒性非常强，比河豚毒素强100倍，是已知的危害性较严重的赤潮生物毒素之一，无色无味，脂溶性，不溶于水，耐热，不易被胃酸破坏，主要存在于珊瑚鱼的内脏、肌肉中，尤以内脏中含量为高。
已发现3类雪卡毒素，即太平洋雪卡毒素（Pacific ciguatoxin）、加勒比海雪卡毒素（Caribbean ciguatoxin）和印度雪卡毒素（Indian ciguatoxin）。无论在数量上还是在毒性上，雪卡毒素是已知的对哺乳动物毒性最强的毒素之一。
Yasumoto和其同事完成了Ciguatoxin结构的解析，该化合物包含有顺、反稠合的多环醚结构，同时还有33个立体中心。由于该化合物独特的结构特征，及其显著的生理、毒理活性，吸引了众多科学家对其进行合成研究。
2006年，Hirama团队完成了该化合物的首次全合成报道。Minoru Isobe团队采用多种新的方法学，也独立地完成了Ciguatoxin的全合成。Isobe采用烯炔-六羰基二钴复合物为关键，辅助完成多种环醚的环化与偶联反应，实现该化合物的全合成。在该过程中，依据Nicholas效应，酸性条件下，大位阻配体和稳定的阳离子有利于环化的过程。当采用双齿配体时，该方法稳定可靠、重复性良好。
作者将该化合物进行逆合成分析如下所示：
根据环化策略，作者在早期已经分别完成了ABC环（侧链）、BCDE环、EFGH环、HIJ环、JKLM环以及HIJKLM环片段的制备。根据逆合成分析，目标化合物1可以在C5-C6之间进行切断，拆分为醛3和乙炔片段2。进一步的，片段2可以在C29-C30之间进行切断，得到一个端炔5和醛6。端炔5根据作者早期报道的方法进行合成，而HIJKLM环6同样依据该课题组早期报道的方法经过两步反应制备。
作者首先完成类似的多环醚片段2的制备，即关键中间体13：
端炔5经过锂化后与醛6进行反应，结果得到无法分离的混合物，该混合物包含四个非对映异构体炔丙醇以及未参与反应的化合物5和6，并且起始物料含量达到48%。
经过多次优化后，作者发现使用TBAF，这些混合物可以经过硅胶柱色谱进行分离，并且期望的三醇化合物7收率达到57%，不过还是有25%的原料5未反应。
三醇7经过乙酸酐处理，转化为相应的乙酸酯，随后通过酸性树脂处理，脱去乙氧基乙基保护基，得到炔丙基乙酸酯8.
接着，使用[Co2(CO)8]将烯炔醇8转化为钴配位化合物，再使用对甲基苯磺酸（TsOH）催化，顺利环化，以72%收率得到相应的环醚钴化合物9.经过NOE分析，C23和C30的质子与新生成的环处于顺式构型。
为了获得良好的区域选择性，采用一锅法氧化降解：首先在双二苯基膦基甲烷存在下进行加热，替换下与金属钴配位的六个羰基配体，随后通入空气进行氧化，即可转化为酮10。
在硝基甲烷和甲醇的混合溶液中，使用CSA和原甲酸三甲酯处理酮10，生成七元环甲基缩醛11，两步反应收率为80%。进一步的，在三氟化硼乙醚存在下，使用三乙基硅烷还原，以中等收率获得多元环片段11.
C54的羟基使用TBS进行保护，随后经DDQ处理脱去NAP基团，然后通过IBX氧化仲醇，得到相应的甲基酮12
在PhNTf2和KHMDS存在下，甲基酮12可以区域选择性地转化为相应的乙烯基三氟甲磺酸酯。随后，经TBAF处理，即可转化为相应的端炔，但是，两个硅基保护基也会掉落下，最后通过乙酸酐处理，转化为相应的乙酸酯13。
研究至此，作者发现，随后完成A环的合成以及侧链的引入是非常困难的。炔13经过锂化后与醛3在THF中混合，并没有获得期望的反应。由于碳离子在聚醚化合物中难以反应，阴离子偶联被放弃，因此作者不得不改变设想的合成方法。作者设计炔13与乙烯基碘化物7发生偶联，随后经过双键的重排制备A环。
化合物7通过六步反应，有醛14进行制备：醛14先经丁基锂处理，随后与三甲基硅基乙炔加成，得到炔醇15，接着水解脱去丙酮叉保护，再经Piv保护羟基，最后使用TBAF脱去TMS，得到端炔16；随后，在AIBN作用下与锡烷反应，再与碘进行碘化，获得E-碘乙烯衍生物17
化合物13的三个苄基经过DDQ处理脱去，分离纯化得到相应的三醇，接着与乙烯基碘17经历一个Sonagashira偶联反应，生成烯炔18。
随后，依然通过形成Co配位化合物的方法，生成相应的环醚19
Endo化合物19在过量次磷酸钠作用下发生还原，得到Cis烯烃，最后在甲醇/THF中经碳酸钾处理，脱去四个乙酰基，即可完成最终目标化合物Ciguatoxin 1的全合成。
作者简介：
Minoru Isobe，原日本名古屋大学 (Nagoya University) 生命农学院教授，在日本退休后到台湾国立清华大学化学系任职，现任Chemistry, an Asian Journal的编委。Minoru Isobe教授主要从事有机合成方法学、天然产物化学全合成和化学生物学等方面的研究，其研究团队在有机化学、天然产物化学等领域取得了丰硕的科研成果，已发表400多篇相关学术论文。