「NR」Hofmann rearrangement

定义

一级羧基化合物转化为相应的少一个碳的胺

反应通式

起源与发展

1881年,一个。A. W. Hofmann发现用一个当量的溴(Br2)和氢氧化钠或氢氧化钾处理乙酰胺，可以得到N-溴代乙酰胺。经过进一步加热去质子化，N-溴代乙酰胺生成一种不稳定的盐，在没有水的情况下，很容易重新排列成异氰酸甲酯。但是，在有水和过量碱的情况下，产物是甲胺。

该类型反应的一般操作方法是，将酰胺溶解在碱性次氯酸盐或次溴酸盐的冷溶液中，随后加热至70-80 ℃，使其发生重排。

自从Hofmann重排发现以来，开发了几个改进:

1)对于疏水酰胺，使用甲醇次溴酸甲酯钠(在甲醇中加入溴和甲氧基钠)可以得到较高收率的甲基氨基甲酸酯;

2)对酸、碱敏感的底物，发展了采用中性电化学诱导的霍夫曼重排;

3)为了扩大对碱性敏感底物的反应范围，可在弱酸性条件下，用LTA或高价碘试剂(PIDA、PIFA、PhI(OH)OTs等)进行氧化Hofmann重排列;

4)当存在胺或醇的情况下使用高价碘试剂或LTA时，生成的异氰酸酯原位转化为相应的氨基甲酸酯或尿素衍生物

反应的一般特征

1)次氯酸盐通常是新制备的：向KOH或NaOH水溶液中通入氯气或溴

2)传统的碱性反应条件下，酰胺中不能含有碱性敏感官能团，但酸敏官能团(如缩醛)可以保持不变;

3)异氰酸酯中间体不进行分离，因为在反应条件下，它很容易经历不稳定的氨基甲酸水解(或溶解)成相应的少一个碳的胺;

4)当反应在相转移催化条件下进行时，异氰酸酯可以分离;

5)如果起始酰胺为对映体(羰基直接到达立体中心)，则产物胺中构型完全保留;

6) 各种脂肪族和芳香族酰胺的Hofmann重排产率都很高，但如果脂肪族酰胺底物不超过8个碳(亲水酰胺)，则产率最高;

7)α,β-不饱和酰胺和α-羟基酸酰胺重排给出醛或酮。

机理

Hofmann重排的机理与Curtius、Lossen和Schmidt重排密切相关。第一步是生成N-卤素取代的酰胺。然后，N-卤代酰胺被碱脱质子，生成相当不稳定的碱盐，并通过桥联阴离子迅速重新排列到异氰酸酯。动力学证据有力地支持了这一机械论的观点。因此，霍夫曼重新排列的过程中构型完全保留。

异氰酸酯在碱的作用下，发生水解和脱羧（脱去二氧化碳），最终生成减一个碳的胺。

反应实例

1) Highly Efficient Synthesis of Ureas and Carbamates from Amides by Iodosylbenzene‐Induced Hofmann Rearrangement

https://doi.org/10.1002/ejoc.201101784

2) A Hofmann Rearrangement–Ring Expansion Cascade for the Synthesis of 1‐Pyrrolines: Application to the Synthesis of 2,3‐Dihydro‐1H ‐pyrrolo[2,1‐a ]isoquinolinium Salts

https://doi.org/10.1002/adsc.201501071

3) Hypervalent Iodine Catalyzed Hofmann Rearrangement of Carboxamides Using Oxone as Terminal Oxidant

DOI: 10.1021/jo302375m

4) Aminated Thermoresponsive Microgels Prepared from the Hofmann Rearrangement of Amides without Side Reactions

DOI: 10.1021/la501424e

5) Difluoro-λ3-bromane-Induced Hofmann Rearrangement of Sulfonamides: Synthesis of Sulfamoyl Fluorides

DOI: 10.1021/ja903544d

6) Hofmann Rearrangement of Carboxamides Mediated by Hypervalent Iodine Species Generated in Situ from Iodobenzene and Oxone: Reaction Scope and Limitations

DOI: 10.1021/ol101993q

评述

Hofmann rearrangement （Hofmann 重排）有叫Hofmann reaction (Hofmann 反应 )，该反应可以有效地从酰胺制备少一个碳的胺，而且反应后产物构型可以完全保持。

参考

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