2021年5月21日，FDA加速批准了强生公司EGFR/c-Met双抗Rybrevant（JNJ-372）上市，用于治疗铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。Rybrevant是全球第四款获批上市的双抗药物，也是首款获批上市用于治疗EGFR外显子20插入突变NSCLC的双抗药物。自首款双抗药物Removab于2009年获批上市至今，已跨越十年。十年时间仅四款双抗药物获批上市，可见这一领域研发难度之高。但值得庆幸的是，目前，全球已有百款处于临床阶段的双抗药物，部分已处于临床Ⅲ期，双抗时代有望在未来3-5年全面开启。Removab（卡妥索单抗）是全球首个商业化的双抗药物，由Trion Pharma研发，靶向CD3和EpCAM。CD3为T细胞招募靶点，EpCAM全称上皮细胞黏附分子，在肿瘤细胞增殖、分化、迁移以及免疫逃逸等多种生物学功能中发挥重要作用。2009年4月，Removab获EMA批准上市，适应症为恶性腹水。恶性腹水是指由于全身或腹腔发生恶性肿瘤或癌性病变引起的胸腹内脏壁弥漫性病变，为癌症晚期的并发症之一。尽管这一适应症覆盖面较广，与卵巢癌、胃癌等癌症关系密切，但由于双抗疗法作为新疗法并未深入人心，且临床上常用插管引流的简单方法治疗恶性腹水，售价高昂的Removab在推广时易沦为辅助用药。2012年，Removab的峰值销售额仅454万美元，2013年销售额锐减至270万美元。最终，由于商业化的不顺利，Removab于2017年宣告退市。目前，凌腾医药已重启了卡妥索单抗在国内的研发，在适应症的选择上，放弃了恶性腹水这一适应症，重点布局膀胱癌和胃癌，目前处于Ⅰ期临床。倍林妥莫双抗（Blincyto）是Amgen公司研发的一款靶向CD3和CD19的双抗药物。CD19是B细胞表面的跨膜蛋白，它与B细胞活化、信号传导及生长调节密切相关，并作为重要标记物被广泛应用于白血病、淋巴瘤及免疫系统疾病的诊断和预后判断。Blincyto的设计基于安进大名鼎鼎的BiTE平台，BiTE是一种串联型的scFv，由于不含Fc结构，分子量较小，渗透性高，可以到达大分子抗体难以抵达的部位与抗原发生结合。缺点是半衰期较短，HL仅2小时。2014年，Blincyto获FDA批准用于急性淋巴白血病的治疗。上市后，销售额持续走高，2020年全球销售额达3.79亿美元，同比增长21.47%。百济神州拥有Blincyto在大中华区的权益，2020年12月，NMPA附条件批准了Blincyto用于治疗ALL的适应症。艾美赛珠单抗（Hemlibra）是罗氏公司研发的一款双抗产品。Hemlibra通过桥接FIXa和FX，促进凝血酶生成，恢复A型血友病患者的凝血过程，使FⅧ功能障碍或完全缺乏FⅧ的A型血友病患者的出血部位达到止血。2017年11月，Hemlibra首个适应症获FDA批准上市——治疗含Ⅷ因子抑制物的A型血友病的出血预防治疗。这一适应症将Hemlibra局限于含Ⅷ因子抑制物的血友病，并不利于Hemlibra的推广。2018年4月，Hemlibra获批第二个适应症——不含Ⅷ因子抑制物的A型血友病预防治疗。这一适应症的获批标志着Hemlibra可用于治疗所有A型血友病，用药范围大幅提升。2020年，Hemlibra全球销售额达21.9亿瑞士法郎，成为首个销售额进入全球TOP100的双特异性抗体药物。Rybrevant是一款靶向EGFR和c-Met的双抗药物，用于治疗铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变(EGFR Ex20ins)的非小细胞肺癌（NSCLC）。cMet是间质表皮转化因子，配体为肝细胞生长因子（HGF）。正常情况下，HGF/c-Met可介导胚胎发育、细胞增殖、受伤组织修复和神经肌肉形成，并受抑癌基因p53的调控。但突变后的c-Met在肿瘤由上皮细胞向间充质细胞转化中发挥重要作用，是肿瘤细胞侵袭、转移和扩散的重要靶点之一。在2020年ASCO上，Rybrevant公布了其治疗EGFR 20号外显子插入突变的非小细胞肺癌的早期临床研究结果，39例可评估疗效的患者的客观缓解率（ORR）为36%，临床获益率（CBR）67%，中位持续缓解时间10个月，中位无进展生存期（PFS）8.3个月。Rybrevant临床数据良好，开创了EGFR Ex20ins NSCLC治疗的先河。在全球双抗药物研发火热的背景下，国内也有不少企业涉足双特异性抗体的研究开发领域，包括恒瑞医药、信达生物、百济神州、康方生物、康宁杰瑞等二十余家企业。从研发数量看，我国目前处于临床阶段的双抗药物已接近60个；从研发的趋势看，我国双特异性抗体的研发逐渐步入深水区，产业化进程持续加速，投融资事件与合作开发愈发活跃。从研发数量上看，百济神州、信达生物和百利药业在研管线中双抗药物数量居前。其中，百济神州拥有6款处于临床/上市的双抗药物，包括四款与安进合作研发的双抗药物和两款与Zymeworks研发的双抗药物。值得一提的是，ZW49是一款HER2×HER2 ADC药物（即双抗ADC），通过将ZW25（HER2×HER2双抗）、Auristatin类细胞毒素（可能是MMAE）与可切割的连接体偶联，有望增强药物内吞和肿瘤细胞杀伤。而百利药业凭借三款四抗产品备受投资人关注。从研发进展看，康方生物与康宁杰瑞双抗药物研发居前。康方生物的AK104和康宁杰瑞的KN046均为PD-1×CTLA-4双抗，AK104宫颈癌和鼻咽癌适应症、KN046非小细胞肺癌和胸腺癌适应症处于临床Ⅲ期/关键临床。两款产品均有望保留PD-1和CTLA-4联合疗法的疗效，并建立优于联合疗法的安全性。预计两款产品将于2022年获批上市，并在国内PD-1/CTLA-4市场掀起新的竞争浪潮。
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