生物制品生产中的病毒污染及其对新兴疗法的影响

重组蛋白疗法，疫苗和血浆产品具有悠久的安全性记录。但是，使用细胞培养生产重组蛋白仍然容易受到病毒污染。这些污染需要相关企业花费数百万美元来恢复，并且可能导致患者无法接受治疗，而且由于非常罕见，这使得从过去的事件中总结经验变得非常困难。

美国麻省理工学院的Stacy L. Springs等研究人员总结了生物制品生产中的病毒污染及其对新兴疗法的影响。这是生物技术行业中唯一一个关于哺乳动物细胞培养的不定病毒污染的综合数据集，目的是促进工业使命，生产安全和有效的生物产品。

病毒污染对细胞/基因疗法制造商的影响

在20世纪，一些疫苗产品在生产过程中遇到了的病毒的污染，这包括被猴空泡病毒40（SV40）污染的脊髓灰质炎疫苗，对健康的影响在几十年里尚未完全了解。

在20世纪80年代早期，人类血浆中的治疗性蛋白在不知情的情况下被污染，导致病毒如人类免疫缺陷病毒(HIV)广泛传播给接受这些治疗的血友病患者。结果，公众对血浆行业安全生产这些药物的能力产生怀疑。为了确保目前的血浆衍生、疫苗和重组生物疗法是安全的，相关组织制定并实施了减少病毒污染风险的补充性安全策略。

从那时起，治疗性蛋白的生产在很大程度上转向在原核细胞和真核细胞中使用重组DNA技术。然而，这些细胞的培养容易受到外来物质(主要是细菌和病毒)的污染。病毒尤其令人担忧。因为它们往往比其他微生物污染物更难检测到，而且哺乳动物细胞培养可能传播人类病原体。

总结过去的经验教训，目前赖于三大支柱：选择合适的原材料，具有低的外来病毒风险；对细胞库和生产过程中的材料进行测试，以确保它们没有可检测到的病毒；最后，在产品纯化过程中增加清除和灭活工艺，增加对潜在未知或未检测到的外源和内源性病毒污染物的安全保障。采用这种方法，这些产品已经安全使用了35年。研究人员称，使用重组DNA技术生产的治疗性蛋白没有发生污染病毒传染给患者的事件。

尽管安全记录做的不错，但哺乳动物细胞培养物中的病毒感染仍然是造成不良后果的风险之一。对于药品生产企业来说，即使受污染的批次及时发现并且受到控制，也可能会引发药物短缺影响需要治疗的患者，也可能降低公众对生物技术行业的信心；也需要企业花费数千万美元用于这些事件的调查、清理、纠正措施、销售损失和工厂停工等方面。它们还会动摇公司在市场中的竞争地位，可能会降低公司市值。最后，它们可能使公司接受更严格的监管审查之下。

CAACB研究结论

生物制造中外来物污染联盟（CAACB）包括20多家生物技术公司，总部设在麻省理工学院生物医学创新中心。该协会从成员公司收集了有关细胞培养操作中病毒污染的综合数据。

研究人员称，病毒污染造成了破坏性后果。虽然这些事件很少见，在过去的36年中，研究员只发现了26次病毒污染，其中18个直接报告为这项研究的一部分。这是生物技术行业中唯一一个关于哺乳动物细胞培养的不定病毒污染的综合数据集。这项行业范围的研究尚属首次，它可以洞悉最常见的病毒污染物，这些污染物的来源、受影响的细胞系、采取的纠正措施以及此类事件的影响。这项研究讨论了该发现对重组蛋白疗法制造商的意义，新兴的基因和细胞疗法开发商概述病毒污染的考虑因素。

CAACB研究已鉴定出五种已证明污染CHO细胞培养物的病毒和四种已污染人或灵长类动物细胞培养物的病毒。重要的是，已证明污染人或灵长类细胞系的病毒也可以感染人类。

尽管检测是生物技术产品中病毒安全性的关键组成部分，但本研究提供的数据表明，仅进行检测不足以确保给定产品不含病毒污染物，因此必须采取多方面的方法。

目前，生物制品的研究及开发生产，已经发展成为以现代生物技术包括基因工程、细胞工程、发酵工程、蛋白质工程等为技术基础的新的独立学科和新兴产业。同时，伴随技术的发展，国家药监政策不断更新，对生物制品的安全性问题提出了更高要求。

“四个最严”和飞行检查已成常态，严把生物制品的质量关卡是重中之重。而生物制品具有病毒污染的风险性，产品质量依赖于生产工艺的耐受性和稳定性及全过程控制。

如何在生物药生产工艺开发过程中贯彻QbD理念？如何确保生产工艺的重复性，质量的稳定性？如何提高生物制品的安全性和有效性等等，这些都是生物制药企业面临的困惑与挑战……

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