【案例】存活时间预估不到5个月，最后竟完全缓解！

IV期肝内胆管癌（ICC）患者的生存预后很差。吉西他滨联合顺铂化疗目前被推荐为这些患者的唯一一线治疗，中位总生存期（OS）仅为11.7个月，最糟糕的是，超过70%的患者由于严重的并发症而无法忍受化疗方案。因此，目前对大多数IV期肝内胆管癌患者使用的化疗是有限的，迫切需要一种新的治疗方案。

最近，免疫检查点抑制剂在广泛的实体肿瘤中显示了良好的治疗效果，包括少量的肝内胆管癌病例。然而，可靠的生物标志物预测治疗反应仍然是最关键的问题之一。

虽然PD-L1表达水平、微卫星不稳定性（MSI）、肿瘤突变负荷（TMB）和免疫细胞浸润等几个生物标志物已经被用于选择目标患者，但其准确性均有限，且在不同类型的肿瘤中存在差异。只有MSI被报道在少数肝内胆管癌病例中具有预测性。

另一方面，抗PD-1免疫治疗肝内胆管癌的一般结果仍存在争议。因此，考虑到胆管癌缺乏可靠的生物标志物和有限的治疗选择，寻求免疫治疗的策略显得尤为迫切。迄今为止，大多数证据表明，仅用免疫疗法控制晚期癌症的疗效不足。

对于不能切除的肝内胆管癌，放疗是另一种治疗方法，具有局部控制作用。有文献报道，局部破坏肿瘤结合免疫治疗可能对实体瘤有协同作用。放射治疗是一种有效的局部治疗方法，不仅能将肿瘤负荷降到最低，而且能激发抗肿瘤免疫和重新规划肿瘤微环境。然而，目前缺乏放射治疗和免疫治疗协同抗肿瘤作用的证据。

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2020年8月28日，《Frontiers期刊》发表了一例抗PD-1免疫治疗及放射治疗IV期肝内胆管癌的案例报告。

案例分析

一名68岁男性患者，因黄色素血症、巩膜黄疸、腹胀20多天于2018年1月入院就诊。体重减轻了大约10公斤。查体见深黄疸，左侧锁骨上淋巴结可触及。ECOG评分为3。

实验室检测显示：总胆红素（TB）为707.9 umol/L；CA19-9水平超过12000U/mL；甲胎蛋白（AFP）水平<20 ug/L。

行核磁共振成像（MRI）检查显示：肝脏4段（S4）、S5段有47×42 mm占位性病变，胆总管有肿块，怀疑为肝内胆管癌。

随后进行正电子发射断层（PET）检查显示：多个远处转移（肺、腹部淋巴结和左颈淋巴结）。

肝脏病变组织学活检发现大量腺癌管状结构和一个纤维性造口。免疫组化（IHC）结果显示：CK（+）、CK7（+）、CK20（弱+）、Ki-67（3%+）。

最终，患者诊断为IV期肝内胆管癌。估计存活时间只有3-5个月。

图注：肝脏病变的CD8（C,D）和PD-L1（E,F）的H&E染色（A, B）和免疫组化结果。

考虑到患者的肿瘤和ECOG评分状况，医生认为该患者不适合手术、化疗等常规治疗。遂给予经皮肝穿刺胆管引流术（PTCD）缓解黄疸，患者恢复食欲，ECOG评分仍为3。

为全面了解肝损伤的免疫微环境，将肝损伤的肿瘤组织提交后续检测。免疫组化分析发现程序性细胞死亡配体1（PD-L1）表达水平低和低频率的CD8+ T细胞。

全外显子组测序（WES）结果显示MSI和TMB均高水平（16.9突变/Mb），这表明可能从免疫治疗中获益。

因此，于2018年2月开始接受200mg帕博利珠单抗，每月一次。经过两个周期的免疫治疗，患者症状缓解，状态有所改善。

复查显示：肝脏病灶大小略有缩小（38×33 mm），但CA-199仍大于12000 U/mL。

6个周期后，ECOG评分为1，CA-199降至4620.49 U/mL；计算机断层扫描（CT）显示肝脏病变缩小到了32×23 mm。然而，肺转移的数量增加。

患者继续接受帕博利珠单抗治疗，同时采用放疗控制肝部和肺部病灶，剂量分别为50.0 Gy和48.0 Gy。所有可见肿瘤在随访中逐渐缩小，3个月后行PTCD切除。

经联合治疗，患者已存活26个月，目前，生活质量良好，没有任何症状，ECOG评分为1，并且肿瘤生物标志物均已正常。

最新的影像学检查未观察到肝脏病变、转移淋巴结和肺转移的迹象。因此，患者疗效被评估为完全缓解（CR）。

图注：患者在治疗期间的临床变量

结论

总之，这个案例分析了最有价值的免疫治疗反应的生物标志物，并证明了它们在一个治疗选择有限的ICC患者中的复杂性和不一致性。

目前的困境使得患者不得不采用免疫治疗联合放疗作为其一线治疗，使其完全缓解，延长生存时间。这也提示其协同抗肿瘤作用和联合治疗的广阔前景。对于ICC患者的联合治疗还需要进一步的研究。