脑转移患者客观缓解率达94%!阿来替尼一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌数据汇总

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2015年12月,美国FDA加速批准阿来替尼上市,用于克唑替尼耐药或者副作用不耐受的间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma Kinase,简称 ALK)阳性的肺癌患者。

2017年11月,美国FDA批准阿来替尼用于一线治疗ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者。

2018年8月12日,国家药品监督管理局(CFDA)正式批准阿来替尼治疗ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。

商品名:Alecensa(安圣莎)

通用名:Alectinib(阿来替尼/艾乐替尼/阿雷替尼)

靶点:ALK、RET

厂家:Roche(罗氏)

规格:150mg×56×4

美国获批:2015年12月

中国获批:2018年8月

获批适应症:ALK阳性的非小细胞肺癌

推荐剂量:每次600mg(4粒胶囊),每日两次,与食物同服。

阿来替尼是一种以ALK和RET为靶点的酪氨酸激酶抑制剂。在非临床研究中,阿来替尼抑制ALK磷酸化和ALK介导的下游信号蛋白STAT3和AKT的活化,并在多个含有ALK融合、扩增或激活突变的细胞系中降低肿瘤细胞存活率。

01

未经治疗的ALK阳性转移性NSCLC

临床数据

在一项开放标签、随机、对照、多中心研究(ALEX: NCT02075840)中评估了阿来替尼对未接受系统性转移性疾病治疗的ALK阳性NSCLC患者的疗效。

患者随机分组,分别接受阿来替尼(每次600mg,每天两次)或克唑替尼(每次250mg,每日两次)治疗。随机分组按ECOG评分(0/1 VS 2)、种族(亚洲 VS 非亚洲)、基线时是否存在中枢神经系统(CNS)转移进行分层。

本次试验主要疗效评价指标为无进展生存期(PFS),其他疗效评价指标包括:客观反应率(ORR)和反应持续时间(DOR)以及总生存期(OS)。

除此之外,试验还研究了基线时CNS转移患者的CNS客观反应率(CNS ORR)和独立评估委员会(IRC)评估的CNS反应持续时间((CNS-DOR)。

入组患者的人群特征为:56%的女性;中位年龄56岁;50%的白人,46%的亚洲人,1%的黑人和3%的其他种族;绝大多数患者为腺癌(92%);从不吸烟(63%)。

40%的患者存在中枢神经系统转移(122例),其中43例患者有经IRC测定的可测量的中枢神经系统病变。

试验结果表明,两组患者(阿来替尼 VS 克唑替尼)的中位PFS为25.7个月 VS 10.4个月;ORR为79% VS 72%,CR为13% VS 6%,PR为66% VS 66%;

DOR≥6个月的患者比例为82% VS 57%,DOR≥12个月的患者比例为64% VS 36%,DOR≥18个月的患者比例为37% VS 14%。

两组患者(阿来替尼 VS 克唑替尼)的CNS ORR为81% VS 50%,CR为38% VS 5%;CNS DOR≥12个月的患者比例为59% VS 36%。

ASCO数据

2018年6月,美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布了ALEX研究最新的随访数据,阿来替尼组的中位PFS达到34.8个月,非常振奋人心。

在延长10个月随访后(克唑替尼组和阿来替尼组的中位随访时间分别为22.8个月和27.8个月),在意向治疗人群中,相比克唑替尼组,阿来替尼组显著降低57%的疾病进展/死亡风险;两组患者(阿来替尼 VS 克唑替尼)的中位PFS为34.8个月 VS 10.9个月。

基线有CNS转移的两组患者(阿来替尼 VS 克唑替尼)的中位PFS分别为27.7个月 VS 7.4个月;在基线没有CNS转移的两组患者中,中位PFS分别为34.8个月 VS 14.7个月。

两组患者(阿来替尼 VS 克唑替尼)的ORR为82.9% VS 75.5%;中位DOR 为33.3个月 VS 11.1个月。

不良反应

阿来替尼最常见的不良反应有:便秘(34%)、疲劳(26%)、肌痛(23%)、水肿(22%)、皮疹(15%)、恶心(14%)、腹泻(12%)、肾功能损伤(12%)、心动过缓(11%)、呕吐(7%)、视觉障碍(4.6%)、味觉障碍(3.3%)。

阿来替尼最常见的3~4级不良反应有:肾功能损伤(3.9%)、疲劳(1.3%)、恶心(0.7%)、水肿(0.7%)、皮疹(0.7%)、味觉障碍(0.7%)。

在接受阿来替尼治疗的患者中,观察到下列附加的临床显著药物不良反应:体重增加(9.9%)、光敏反应(5.3%)、口腔炎(3.3%)、间质性肺病(1.3%)和药物性肝损伤(1.3%)。

阿来替尼最常见的实验室异常数据有:贫血(62%)、高胆红素血症(54%)、AST升高(50%)、碱性磷酸酶升高(50%)、ALT升高(40%)、肌酸酐增加(38%)、肌酸磷酸激酶增加(37%)、低钙血症(29%)、高血糖(22%)、低钠血症(18%)、低钙血症(17%)、低白蛋白血症(14%)、淋巴球减少症(14%)、嗜中性白血球减少症(14%)、高钾血症(12%)、低磷酸盐血症(9%)、谷氨酰胺转移酶升高(7%)、

阿来替尼最常见的3~4级实验室异常数据有:贫血(7%)、AST升高(6%)、ALT升高(6%)、低钠血症(6%)、高胆红素血症(5%)、肌酸酐增加(4.1%)、肌酸磷酸激酶增加(2.8%)、高血糖(2.2%)、高钾血症(1.4%)、低磷酸盐血症(1.4%)、淋巴球减少症(1.4%)。

02

一线治疗ALK阳性NSCLC亚洲数据

临床数据

为了全方位评估阿来替尼在亚洲人群中一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌的疗效,一项名为ALESIA的试验悄然展开。

2018年11月,欧洲肿瘤内科学会亚洲年会 (ESMO ASIA)报道了亚裔ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者III期ALESIA研究的主要结果。

这是一项随机、III期、开放标签研究,来自中国、韩国和泰国3个国家21个中心的专家参与了研究。

在2016年8月3日至2017年5月16日期间,共纳入187名初治晚期或转移性NSCLC患者,其中125名接受阿来替尼治疗,62名接受克唑替尼治疗。阿来替尼组和克唑替尼组的中位随访时间分别为16.2个月和15个月。

主要研究终点为研究者评估的无进展生存(PFS),次要终点包括独立评估委员会评估(IRC评估)的PFS、至中枢神经系统(CNS)进展时间(IRC评估)、研究者评估的客观缓解率(ORR)、中位反应持续时间(DOR)、总生存期(OS)、安全性和耐受性。

图注:原研版阿来替尼

最终研究结果显示,接受克唑替尼治疗的患者的PFS为11.1个月;接受阿来替尼治疗的患者的PFS数据远未成熟,约有80%的患者未出现疾病进展,仍在接受阿来替尼的治疗。

阿来替尼组患者的客观缓解率可以达到92%,克唑替尼组为77%,提高了15%。阿来替尼组脑转移患者的客观缓解率可以达到94%,克唑替尼组只有21.7%,差距非常悬殊。12个月时累计脑转移的发生率克唑替尼组为35.5%,阿来替尼组只有7.3%,相差达5倍。

不良反应

安全性分析结果显示,两组患者(阿来替尼 VS 克唑替尼)发生严重不良反应(AE)的比例分别为25.8%和15.2%;其中3-5级AE分别为48.8%和28.8%。因AE导致治疗中止的患者比例,两组分别为9.7%和7.2%;因AE导致剂量减量的患者比例,两组分别为22.6%和24%。

03

克唑替尼经治的ALK阳性转移性NSCLC

临床数据

阿来替尼的安全性和有效性在两个单臂多中心临床试验中得到证实:NP28761 (NCT01588028)和NP28673 (NCT01801111)。两项研究均纳入了经克唑替尼治疗后疾病进展的局部晚期或转移性ALK阳性的非小细胞肺癌患者。

所有患者均接受阿来替尼(每次600mg,每日两次)治疗。两项研究的主要疗效评价指标均为客观反应率(ORR)。其他疗效指标包括反应持续时间(DOR)、CNS ORR和CNS DOR。

NP28761试验在北美进行,共纳入87名患者。基线人口统计学和疾病特征为:中位年龄54岁;84%的白人和8%的亚洲人;55%为女性;ECOG评分为0(35%)或1(55%);所有患者从不吸烟或曾经吸烟;99%的患者为IV期肺癌;94%的患者为肺腺癌;74%的患者之前接受过化疗。

最常见的胸外转移部位包括:中枢神经系统(60%,其中65%接受过中枢神经系统放射治疗)、淋巴结(43%)、骨骼(36%)和肝脏(34%)。

NP28673在全球进行,共纳入138名患者。基线人口统计学和疾病特征为:中位年龄52岁,10%的患者为65岁及以上;67%的白人和26%的亚洲人;56%为女性;ECOG评分为0(32%)或1(59%), 98%的患者从不吸烟或曾经吸烟;99%的患者为IV期肺癌;96%的患者为肺腺癌;80%的患者之前接受过化疗。

最常见的胸外转移部位包括:中枢神经系统(61%,其中73%接受过中枢神经系统放射治疗)、淋巴结(38%)、骨骼(51%)和肝脏(30%)。

试验结果表明,在NP28761试验中,两组评估者(研究者 VS IRC)评估的ORR为38% VS 46%,中位DOR为7.5个月 VS NE(not estimable 未评估到)。

在NP28673试验中,两组评估者(研究者 VS IRC)评估的ORR为44% VS 48%,中位DOR为11.2个月 VS 7.8个月。

所有患者的CNS ORR为61%,CR为18%,PR为43%,中位CNS DOR为9.1个月。

不良反应

阿来替尼最常见的不良反应有:疲劳(41%)、便秘(34%)、水肿(30%)、肌痛(29%)、咳嗽(19%)、皮疹(18%)、恶心(18%)、头痛(17%)、腹泻(16%)、呼吸困难(16%)、背痛(12%)、呕吐(12%)、体重减轻(11%)、视觉障碍(10%)。

阿来替尼最常见的3~4级不良反应有:呼吸困难(3.6%)、疲劳(1.2%)、肌痛(1.2%)、腹泻(1.2%)、水肿(0.8%)、头痛(0.8%)、皮疹(0.4%)、呕吐(0.4%)、体重减轻(0.4%)。

阿来替尼最常见的实验室异常数据有:贫血(56%)、AST升高(51%)、碱性磷酸酶增加(47%)、肌酸磷酸激酶增加(43%)、高胆红素血症(39%)、高血糖(36%)、AST升高(34%)、低钙血症(32%)、低钾血症(29%)、肌酸酐增加(28%)、淋巴球减少症(22%)、低磷酸盐血症(21%)、低钠血症(20%)。

阿来替尼最常见的3~4级实验室异常数据有:AST升高(4.8%)、肌酸磷酸激酶增加(4.6%)、淋巴球减少症(4.6%)、低钾血症(4%)、AST升高(3.6%)、低磷酸盐血症(2.8%)、高胆红素血症(2.4%)、高血糖(2%)、低钠血症(2%)、贫血(2%)、碱性磷酸酶增加(1.2%)、低钙血症(0.4%)。

04

警告注意事项

肝脏毒性

间质性肺病(ILD)/肺炎

肾功能损害

心动过缓

严重肌痛和肌酸磷酸激酶(CPK)升高

胚胎毒性

参考资料:

https://www.alecensa.com

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