MEK抑制剂：考比替尼临床数据及不良反应
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2015年11月，美国FDA批准了罗氏的MEK抑制剂Cotellic （cobimetinib，考比替尼）和BRAF抑制剂Zelboraf （vemurafenib，威罗菲尼）联合治疗BRAF V600E或 V600K变异的晚期黑色素瘤。
考比替尼是一种丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)/细胞外信号调节激酶1 (MEK1)和MEK2的可逆抑制剂。MEK蛋白是细胞外信号相关激酶(ERK)通路的上游调控因子，促进细胞增殖。BRAF V600E和V600K突变导致包括MEK1和MEK2在内的BRAF通路的激活。在植入表达BRAF V600E的肿瘤细胞系的小鼠中，考比替尼抑制肿瘤细胞的生长。
考比替尼和威罗菲尼针对的是RAS/RAF/MEK/ERK通路中的两种不同激酶。与单独使用这两种药物相比，考比替尼和威罗菲尼联合使用可使体外培养的BRAF V600E突变肿瘤细胞凋亡增加，减少肿瘤生长。在小鼠肿瘤细胞移植模型中，考比替尼还阻止了威罗菲尼介导的野生型BRAF肿瘤细胞株的生长。
商品名：Cotellic
通用名：cobimetinib（考比替尼）
厂家：罗氏
规格：20mg*63
首次获批时间：2015年11月
推荐剂量：每28天周期的前21天每天一次，每次60毫克，直到疾病进展或产生不可耐受的毒性反应。空腹或随餐服用。
考比替尼的安全性和有效性是在一项多中心、随机(1:1)、双盲、安慰剂对照试验中确定的。试验对象为495例先前未经治疗的BRAF V600突变阳性、无法切除或转移的黑色素瘤患者。
所有患者随机分为两组，一组患者在28天内每天口服威罗菲尼960 mg，每日两次， 考比替尼在每28天的前21天每天一次，每次60毫克；另一组在28天内每天口服威罗菲尼960 mg，每日两次，安慰剂在每28天的前21天每天一次。治疗持续到疾病进展或产生不可耐受的毒性反应。随机接受安慰剂治疗的患者在疾病进展时没有服用考比替尼。
本次试验主要疗效结果为研究人员评估的无进展生存期(PFS)，其他疗效结果包括研究者客观反应率（ORR）、总生存期（OS）和反应持续时间（DOR）。
患者的中位年龄是55岁，58%的患者是男性，93%是白人，5%没有种族报告。60%为M1c期，72%基线ECOG的评分为0，45%基线血清乳酸脱氢酶(LDH) 升高。10%曾接受过早期辅助治疗，<1%曾接受过脑转移治疗。对已获得肿瘤样本的患者进行回顾性检测，进一步将突变分为V600E或V600K，81%的随机患者获得了检测结果。其中，86%的人被诊断为V600E突变，14%的人被诊断为V600K突变。
试验结果表明，两组患者（考比替尼组 VS 安慰剂组）的中位PFS为12.3个月 VS 7.2个月，中位OS为22.3个月 VS 17.4个月，ORR为70% VS 50%，CR为16% VS 10%，PR为54% VS 40%，中位DOR为13.0个月 VS 9.2个月。
考比替尼组最常见的不良反应有：腹泻（60%）、光敏反应（46%）、恶心（41%）、发热（28%）、呕吐（24%）、痤疮样皮炎（16%）、高血压（15%）、视觉障碍（15%）、口腔炎（14%）、出血（13%）、脉络膜视网膜病（13%）、视网膜脱离（12%）。
考比替尼组最常见的3~4级不良反应有：腹泻（6%）、光敏反应（4%）、高血压（4%）、痤疮样皮炎（2%）、发热（2%）、视网膜脱离（2%）、恶心（1%）、呕吐（1%）、口腔炎（1%）、出血（1%）……
考比替尼组最常见的实验室异常数据有：肌酸酐增加（99.6%）、肌酸磷酸激酶增加（79%）、AST升高（73%）、淋巴细胞减少（73%）、碱性磷酸酶增加（71%）、贫血（69%）、ALT升高（68%）、低磷血症（68%）、谷氨酰转肽酶（GGT）升高（65%）、低蛋白血症（42%）、低钠血症（38%）、高钾血症（26%）、低钾血症（25%）、低钙血症（24%）、血小板减少（18%）。
考比替尼组最常见的3~4级实验室异常数据有：谷氨酰转肽酶（GGT）升高（21%）、肌酸磷酸激酶增加（14%）、低磷血症（12%）、ALT升高（11%）、淋巴细胞减少（10%）、AST升高（8%）、碱性磷酸酶增加（7%）、低钠血症（6%）、低钾血症（4.5%）、肌酸酐增加（3.3%）、高钾血症（2.9%）、贫血（2.5%）、低蛋白血症（0.8%）、低钙血症（0.4%）。
新的原发性恶性肿瘤
出血
心肌病
严重的皮肤反应
浆液性视网膜病变和视网膜静脉阻塞
肝毒性
横纹肌溶解
严重的光敏性
胚胎毒性
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