2020开年首批！Keytruda获批治疗非肌层浸润性膀胱癌（NIMBC）
2017年5月18日，美国FDA批准Keytruda单药治疗不适合含顺铂化疗的PD-L1表达【CPS（阳性联合分数，是指样本组织中全部符合要求的阳性染色细胞占比分数）≥10】的或不适合任何含铂化疗（不论PD-L1表达情况）的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。此外，FDA也同时批准Keytruda用于含铂化疗期间/之后或者新辅助/辅助含铂化疗12个月内出现疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的二线治疗。
2020年1月8日，美国FDA批准Keytruda用于治疗卡介苗(BCG)治疗无反应、伴有或不伴有乳头状肿瘤，不适合或不接受膀胱切除术的高风险非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)患者。
商品名：KEYTRUDA（可瑞达）
通用名：pembrolizumab（帕博利珠单抗）
厂家：Merck（默沙东）
美国首次获批：2014年9月
中国首次获批：2018年7月
获批适应症：黑色素瘤、肺癌、头颈部鳞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、尿路上皮癌、MSI-H实体瘤、胃癌、宫颈癌、肝癌、Merkel细胞癌、肾癌、子宫内膜癌、食管癌、膀胱癌
规格：100mg/4ml
推荐剂量：
尿路上皮癌：每3周静脉注射一次K药（200 mg），每次30分钟以上
价格：100mg/4ml：17918元（未入医保）
不适合含顺铂化疗的尿路上皮癌
Keytruda的疗效在KEYNOTE-052 (NCT02335424)中进行了研究，这是一项多中心、开放标签、单臂试验，入组对象为没有资格接受含顺铂化疗的370例局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。
所有患者每3周接受一次Keytruda，每次200mg，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。
本次试验主要观察指标为客观反应率（ORR）和持续反应时间（DOR）。
入组患者的人群特征为：中位年龄74岁；男性77%；89%是白人；81%的患者在下呼吸道有原发肿瘤，19%的患者在上呼吸道有原发肿瘤；85%的患者有内脏转移，包括21%的肝转移；90%的患者为初治，10%的患者接受过前期或新辅助铂类化疗。
在370例患者中，30% (n = 110)的患者肿瘤表达PD-L1 CPS≥10。110例患者的人群特征为：中位年龄73岁；男性68%；87%是白人；81%的患者在下呼吸道有原发肿瘤，18%的患者在上呼吸道有原发肿瘤；76%的患者有内脏转移，其中11%有肝转移；90%的患者为初治，10%的患者接受过前期或新辅助铂类化疗。
试验结果表明，所有患者的ORR为29%，CR为7%，中位DOR为NR（not reached未达到）。
两组患者（PD-L1 CPS<10 VS PD-L1 CPS≥10）的ORR为21% VS 47%，CR为3% VS 15%，中位DOR为NR VS NR。
图注：帕博利珠单抗单药治疗尿路上皮癌临床数据
所有患者最常见的不良反应有：疲劳（38%）、肌肉骨骼痛（24%）、食欲下降（22%）、便秘（21%）、皮疹（21%）、腹泻（20%）、瘙痒（19%）、尿路感染（19%）、恶心（18%）、腹痛（18%）、贫血（17%）、周围性水肿（14%）、咳嗽（14%）、肝功能异常（13%）、血尿（13%）、呕吐（12%）、发热（11%）、呼吸困难（11%）、血肌酐增加（11%）、体重减轻（10%）、关节痛（10%）、低钠血症（10%）。
所有患者最常见的3~4级不良反应有：尿路感染（9%）、贫血（7%）、疲劳（6%）、肌肉骨骼痛（4.9%）、低钠血症（4.1%）、肝功能异常（3.5%）、血尿（3%）、腹痛（2.7%）、腹泻（2.4%）、食欲下降（1.6%）、关节痛（1.1%）、便秘（1.1%）、恶心（1.1%）、血肌酐增加（1.1%）……
图注：帕博利珠单抗单药治疗尿路上皮癌不良反应
尿路上皮癌经治患者
Keytruda的疗效在KEYNOTE-045 (NCT02256436)中进行了研究，这是一项多中心、随机、对照试验，入组对象是542例在含铂化疗期间或之后病情进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。
患者被随机分为两组，一组每3周接受Keytruda 200 mg (n=270)，另一组每3周接受研究者选择的化疗方案(n=272)：紫杉醇175 mg/m2 (n=90)，多西他赛75 mg/m2 (n=92)或长春氟宁320 mg/m2 (n=90)，持续治疗直到疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。
本次试验主要观察终点为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），次要观察终点为客观反应率（ORR）和持续反应时间（DOR）。
入组患者的人群特征为：中位年龄66岁，58%为65岁或以上；男性74%；72%是白人，23%是亚洲人；42%的患者 ECOG评分为0，56% ECOG评分为1；87%的患者有内脏转移，其中34%有肝转移；86%的患者在下呼吸道有原发肿瘤，14%的患者在上呼吸道有原发肿瘤；15%的患者在接受过含铂的新辅助或辅助化疗后病情恶化；21%的患者曾接受过2种或以上的系统性治疗方案；76%的患者曾接受顺铂治疗，23%曾接受卡铂治疗，1%曾接受其他铂类药物治疗。
试验结果表明，两组患者（Keytruda VS 化疗）的中位OS为10.3个月 VS 7.4个月，中位PFS为2.1个月 VS 3.3个月，ORR为21% VS 11%，CR为7% VS 3%，中位DOR为NR VS 4.3个月。
图注：帕博利珠单抗对比化疗治疗尿路上皮癌临床数据
Keytruda组最常见的不良反应有：疲劳（38%）、肌肉骨骼痛（32%）、瘙痒（23%）、恶心（21%）、食欲下降（21%）、皮疹（20%）、便秘（19%）、腹泻（18%）、呕吐（15%）、尿路感染（15%）、咳嗽（15%）、发热（14%）、呼吸困难（14%）、腹痛（13%）、血尿（12%）。
Keytruda组最常见的3~4级不良反应有：尿路感染（4.9%）、疲劳（4.5%）、食欲下降（3.8%）、肌肉骨骼痛（3%）、腹泻（2.3%）、血尿（2.3%）、呼吸困难（1.9%）、恶心（1.1%）、便秘（1.1%）、腹痛（1.1%）、发热（0.8%）、皮疹（0.4%）、呕吐（0.4%）、咳嗽（0.4%）。
Keytruda组最常见的实验室异常数据有：高血糖症（52%）、贫血（52%）、淋巴球减少症（45%）、低白蛋白血症（43%）、低钠血症（37%）、碱性磷酸酶增加（37%）、肌酸酐增加（35%）、低磷酸盐血症（29%）、AST升高（28%）、高钾血症（28%）、低钙血症（26%）。
Keytruda组最常见的3~4级实验室异常数据有：淋巴球减少症（15%）、贫血（13%）、低钠血症（9%）、高血糖症（8%）、低磷酸盐血症（8%）、碱性磷酸酶增加（7%）、肌酸酐增加（4.4%）、AST升高（4.1%）、低白蛋白血症（1.7%）、低钙血症（1.6%）、高钾血症（0.8%）。
图注：帕博利珠单抗对比化疗治疗尿路上皮癌实验室异常数据
非肌层浸润性膀胱癌
KEYTRUDA的疗效在KEYNOTE-057 (NCT02625961)中进行了研究，这是一项多中心、开放标签、单臂试验，入组对象为卡介苗(BCG)无应答、伴有或不伴有乳头状肿瘤，不适合或不接受膀胱切除术的高风险非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)患者。
所有患者每3周静脉滴注一次Keytruda 200 mg，直到出现不可耐受的毒性反应、持续或复发的高风险NMIBC或进展性疾病。
本次试验主要观察终点为完全缓解率（CR）和持续反应时间（DOR）。
入组患者的人群特征为：中位年龄73岁，44%的患者≥75岁；男性占84%；67%的白人；ECOG评分为0（73%）或1（27%）；基线高风险NMIBC疾病状态为持续性（27%）或复发性（73%）。
试验结果表明，所有患者的CR为41%，中位DOR为16.2个月，DOR≥12个月的患者比例为46%。
图注：帕博利珠单抗单药治疗非肌层浸润性膀胱癌临床数据
所有患者最常见的不良反应有：疲劳（29%）、腹泻（24%）、皮疹（24%）、瘙痒（19%）、肌肉骨骼痛（19%）、血尿（19%）、咳嗽（19%）、关节痛（13%）、恶心（13%）、便秘（12%）、尿路感染（12%）、周围性水肿（11%）、甲状腺功能减退（11%）、鼻咽炎（10%）。
所有患者最常见的3~4级不良反应有：腹泻（2%）、尿路感染（2%）、关节痛（1.4%）、血尿（1.4%）、疲劳（0.7%）、皮疹（0.7%）、瘙痒（0.7%）。
图注：帕博利珠单抗单药治疗非肌层浸润性膀胱癌不良反应
所有患者最常见的实验室异常数据有：高血糖症（59%）、贫血（35%）、淋巴细胞减少（29%）、ALT升高（25%）、低钠血症（24%）、低磷酸盐血症（24%）、低白蛋白血症（24%）、高钾血症（23%）、低钙血症（22%）、AST升高（20%）、肌酸酐增加（20%）。
所有患者最常见的3~4级实验室异常数据有：高血糖症（8%）、低钠血症（7%）、低磷酸盐血症（6%）、ALT升高（3.4%）、AST升高（3.4%）、低白蛋白血症（2.1%）、淋巴细胞减少（1.6%）、高钾血症（1.4%）、贫血（1.4%）、低钙血症（0.7%）、肌酸酐增加（0.7%）。
图注：帕博利珠单抗单药治疗非肌层浸润性膀胱癌实验室异常数据
警告注意事项
1.免疫介导性肺炎
2.免疫介导性结肠炎
3.免疫介导性肝炎，或肝毒性(联合阿西替尼)
4.免疫介导性内分泌病变
5.免疫介导性肾炎和肾功能不全
6.免疫介导性皮肤不良反应
7.其他免疫介导的不良反应
8.输注相关反应
9.异基因造血干细胞移植的并发症
10.当K药加入沙利度胺类似物和地塞米松会增加多发性骨髓瘤患者的死亡率
11.胚胎毒性
参考资料：
https://www.keytruda.com
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